202517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202517B gyület és 30 pjnól-nál sokkal több A, B, E és I vegyület volt szükséges. I. táblázat 3 Vegyület az A vizsgálat szerinti hatás EC90 pmól A 9,5 B 2,8 C 0,8 E 0,3 G 1.6 I 12 A (I) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal, például a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. A leírásunkban alkalmazott „ismert eljárás” az eddigiekben alkalmazott vagy az irodalomban ismertetett eljárásokra vonatkozik. A találmányunk szerinti egyik eljárással úgy állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyűleteket, hogy (EH) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, Y jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal - reagál tatunk valamilyen szervetlen bázissal, például nátrium-amiddal vagy valamilyen szerves bázissal, például terc-butoxi-káliummal vagy előnyösen valamilyen szerves lítiumszármazékkal, majd az így kapott vegyületet olyan, (IV) általános képletű izotiocianáttal reagáltatjuk, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkUcsoport. A találmányunk szerinti fenti eljárásban különösen előnyösen alkalmazhatók az alkü-lítium-vegyületek, például a butü-lítium vagy a fenü-lítium valamilyen szerves oldószerben, például hexánban oldva vagy a lítium-amidok, például lítium-dietil-amid vagy lítium-diizopropil-amid. A reakciót általában valamilyen, vízmentes, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy hexametü-foszfor-amidban vagy ezek elegyeiben végezzük -80 ‘C-tól 0 *C-ig terjedő hőmérsékleten, inert atmoszférában. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, úgy állíthatók elő a találmányunk szerinti eljárással, hogy olyan (I) általános képletű vegyűleteket, amelyekben n értéke 1, redukálunk. A redukálást általában valamilyen, vízmentes, inert, szerves oldószerben foszfor-pentaszulfid alkalmazásával végezzük -20 *C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten. A (Éti) általános képletű vegyületek előállítása a következőképpen történhet: a) Egy (Vm) általános képletű vegyület gyűrűzárásával - a képletben Ar jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal, m értéke 3, 4 vagy 5, és X jelentése valamilyen halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom vagy valamilyen reakcióképes észtercsoport, előnyösen meziloxi- vagy toziloxicsoport. A reakció kivitelezése valamilyen, vízmentes, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy hexametü-foszfor-amidban vagy ezek elegyében történik -20 ‘C-tól 50 ‘C-ig terjedő hőmérsékleten, valamüyen szerves bázis, például kálium-tercbutoxid jelenlétében. Az olyan (Vm) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, a (Vili) általános képletű szulfidvegyület oxidálásával állíthatók elő - a képletben Ar ésX jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, és n értéke 0. Az oxidáció egy ekvivalens mennyiségű, a szulfidvegyületet szulfoxidvegyületté átalakító reagens alkalmazásával, megfelelő oldószer alkalmazásával történik. így például alkalmazhatunk hidrogén-peroxidot acetonban vagy ecetsavban, alkálifém-perjodátot vizes-szerves oldószerben, például víz és etanol vagy víz és acetonitril elegyben vagy valamilyen peroxid-karbonsavat (például perecetsavat, perbenzoesavat, m-klór-perbenzoesavat, p-nitroperbenzoesavat vagy perftálsavat) klórozott oldószerben (például metüén-kloridban vagy diklóretánban), ecetsavban vagy ezek elegyében. A reakciókivitelezése általában -10 °C-tól 30 *C-ig terjedő hőmérsékleten történik. A gyakorlatban különösen előnyös m-klór-perbenzoesav, metüén-klorid oldószer és 20 ‘C reakcióhőmérséklet alkalmazása. b) Olyan (ül) általános képletű vegyület oxidálásával, amelyben n értéke 0. Az oxidáció az olyan, (VIII) általános képletű vegyület fentiekben ismertetett előállítási körülményei között történik, amelyben n értéke 1. Megjegyzendő, hogy a találmányunk szerinti vegyületek előállítása során kívánatos lehet egy vagy több helyettesítő csoport átalakítása. Az olyan, (I) általános képletű vegyületek például, amelyekben Ar jelentése karbamoü-csoporttal helyettesített fenilcsoport olyan, megfelelő (I) általános képletű vegyületből is előállíthatok, amelyekben Ar jelentése cianocsoporttal helyettesített fenücsoport. Az átalakítás az Uyen átalakításra ismert eljárások valamelyikével történhet. A fent ismertetett eljárásokkal előállított, (I) általános képletű tioformamid-származékok tisztítása a szokásos fizikai eljárásokkal, elsősorban kristályosítással és kromatografálással, és enantiomerelegyek rezolválásához királis kolonna alkalmazásával történik. A (VEI) általános képletű vegyületek előállítása ismert eljárásokkal történhet. A leírásonkban alkalmazott „gyógyászatüag elfogadható sók" kifejezés olyan kationokkal alkotott sókra vonatkozik, amelyek gyógyászati mennyiségben alkalmazva az állati szervezetekre ártalmatlanok, és így a (I) általános képletű vegyületek üyen kationokkal képzett sói az eredeti, (I) általános képletű vegyületek előnyös gyógyászati tulajdonságait mellékhatásokkal nem rontják A következő példák a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására szolgálnak. 1. példa A vegyület előállítása 50 ml, vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,15 g diizopropü-amint keverés mellett, argongáz atmoszférában lehűtöttünk -60 ‘C-ra, majd 13,84 ml butü-lítium 1,6 mólos hexános oldatával kezeltük. Az oldatot ezután hagytuk felmelegedni 20 ‘C-ra és ezen a hőmérsékleten 10 percig kevertük, majd lehűtöttük -60 ‘C-ra. Ezután az oldathoz 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
