202515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új forszkolinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202515B kolint (38b. vegyület) nyerünk. Akapott tennék olvadáspontja 188-190 °C (etilacetát). IR (nujol) v: 3350,1735,1710 cm'1. 3. A kapott 1,12 g 38b. vegyületet 80 ml diklórmetánban oldjuk, és az oldathoz 1,52 g piridin és 675 mg acetü-klorid elegyét adjuk 3 részletben. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd a reakció leállítására vizet adunk hozzá. A kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk, a szervesfázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az elegyből a szárítószert kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott 1,97 g koncentrátumot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként diklór-metán, etü-acetát 10:1-5:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 34%-os hozammal 414 mg 6-[4- (terc-butoxi-karbonü-amino)-butiril]-forszkolint (38c. vegyület) nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 162-165 °C (hexán, toluol). 4. A kapott 38c. vegyületből 123 mg-ot jéghűtés mellett 85%-os hangyasavban oldunk, és azzal reagál tatunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezalatt a reakció lezajlik. A kapott oldatot bepároljuk, vízzel meghígítjuk, majd etü-acetáttal mossuk. A vizes fázist 3n vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kiszűrjük belőle a szárítószert. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etü-acetát, metanol elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 30%-os hozammal 31 mg 6-(4-amino-butirü)-forszkolint (38. vegyület) nyerünk. Akapott termék olvadáspontja 191-192 °C. IR (nujol) v: 3360,1725 cm-1. JH-NMR (CD3OD) 8: 5,76 (1H, q, J-4,7Hz, J-3,3Hz), 5,39 (1H, d, J-4,3Hz), 4,42 (1H, széles s), 2,59 (2H, t, J-6,0Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 1,88 (3H, s), 1,8-1,6 (3H, m), 1,56 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,23 (3H, s), 0,91 (6H,s). MS m/z (relatív intenzitás): 4,95 (M+, 14), 146 (32), 104 (100), 99 (13), 86 (74). 3. Példa 6-Pirrolidino-acetü-forszkolin (39. vegyület) előállítása 1. 4,20 g 7-dezacetü-7-pirrolidino-acetü-forszkolint—amelyet a 2. példa 1. lépésében leírt módon állíthatunk elő a 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)vajsav helyett pirrolidino-ecetsavat alkalmazva — 150 ml 4:1 arányú acetonitrü, víz elegyben oldunk és 9,63 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá jéghűtés mellett. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd vizet 11 adunk hozzá a reakció leállítására. A kapott oldatot etü-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot dietiléterben oldjuk. Az éteres oldatot In vizes hidrogén-klorid- 5 oldattal extraháljuk. Az extraktum vizes fázisához jéghűtés mellett az oldat meglúgosítására vizes ammóniát csepegtetünk, majd a lúgos oldatot dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, majd kiszűrjük belőle a szárító- 10 szert. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként diklór-metán, metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. íly módon 21%-os hozammal 900 mg 7-dezacetil-6-pirrolidino-acetil-forszko- 15 lint (3 9a. vegyület) nyerünk. IR (KBr) v: 3460,3210,1745,1710 cm'1, MS m/z (relatív intenzitás): 479 (M+, 1), 130 (8), 84(100). 2.100 mg kapott 39a. vegyület és 10 mg diklór- 20 metán elegyéhez jéghűtés mellett 6 óra alatt 72 mg piridint és 72 mg acetü-kloridot adunk, mindkettőt négy részletben. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium- 25 klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kiszűrjük belőle a szárítószert. A szűrletet bepároljuk, és a kapott 120 mg koncentrátumot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként 20:1 arányú kloroform, metanol elegyet 30 alkalmazunk. íly módon 50%-os hozammal 53 mg 6-pirrolidino-acetil-forszkolint (39. vegyület) nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 166-168 ’C (diklór-metán, hexán). 35 IR (KBr) v: 3450,3230,1750,1715 cm'1. 4. Példa 6-(4-Dimetil-amino-butirü)-14,15-dihidrofors zkolin (41. vegyület) előállítása 40 30 mg 6-(4-dimetil-amino-butiril)-forszkolin, 6 mg 5% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor és 8 mg metanol elegyét hidrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezalatt a reakció lejátszódik. A kapott oldatot a 45 katalizátor eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepároljuk. így 100%-os hozammal 30 mg 6-(4-dimetüamino-butiril)-14,15-dihidroforszkolint (41. vegyület) nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 210-212 °C (metanol). 50 IR (nujol) v: 3160,1730,1740cm'1. A VI. táblázatban bemutatott 43-45. vegyületeket a fenti példában ismertetett módon állítjuk elő. A 41., 43. és 45. számú vegyületek NMR és MS adatai a VII. táblázatban láthatók. 12 VI. táblázat A vegyület Jellemzők Hozam Kiindulási anyag száma* neve 43. 6-DimetU-amino-acetü-14,15-dihidroforszkolin Megjelenés:fehér szilárd 100% anyag, MS m/z: 497 (M+) 6-(dimetil-amino-acetil)-forszkolin 7
