202515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új forszkolinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202515B

Ugyancsak a fenti eljárás szerint állítjuk elő a 15., 17., 18. és 20. számú vegyületeket is, de 6-dimetil-amino-acetil-7-dezacetilforszkolin helyett 6-dimetü-amino-acetü-7-dezacilforszkolint (14. vegyület), 6-(3-dimetil-amino-propionil)-7-dezace- 5 tilforszkolint (23. vegyület), 6-(3-dietü-amino-pro-9

pionil)-7-dezacetilforzskolint (24, vegyület), illetve 6-(4-dimetil-amino-butirü)-7-dezacetilforszkolint (19. vegyület) alkalmazunk.

Ezeknek a vegyületeknek a fizikai jellemzőit az V. táblázatban mutatjuk be.

10

V. táblázat

A ve- Hozam Op.(°C) !H-NMR (CDCl3)8 MS

gyület

száma*

11. 39%

5,86 (1H, q, J=4,5Hz, J-3,lHz), 5,57 (1H, d, J=4,4Hz), 509 (M+, 35),

4,60 (1H, széles s), 3,16 (2H, s), 2,37 (6H, s), 2,31 219 (26), 160 (57),

(lH,q, J-7,5Hz),2,30(lH,q, J-7,5Hz), l,64(3H,s), 104(100), 102(100)

1,42 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t, J-7,5Hz), 1,04 (3H, s), 0,96 (3H, s)

12. 38% 5,81 (1H, q, J=4,3Hz, J=2,7Hz), 5,58 (1H, d, J=4,7Hz),

4,60 (1H, széles s), 3,16 (2H, s), 2,37 (6H, s), 2,27 (1H, t, J-7,4Hz), 2,26 (1H, t, J=7,4Hz), 1,66 (2H, m), 1,65 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,96 (3H, s), 0,95 (3H, t, J=7,4Hz)

15.

17.

46% 5,84 (1H, q, J=4,0Hz, J=2,7Hz), 5,55 (1H, d, J=4,3Hz), 523 (M+, 1),

4,61 (1H, széles s), 3,33 (2H, s). 2,70 (4H, q, J=6,9Hz), 508 (0,5), 316 (2),

2,02 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,35 (3H, s), 132 (26), 130 (17),

1,07 (6H, t, J=6,9Hz), 1,03 (3H,s), 0,96 (3H,s) 95 (11), 87 (42), 86 (100)

32% 176-177 5,54 (1H, q, J=4,3Hz, J=2,7Hz), 5,52 (1H, 509 (M+, 3), 186(2),

(dietü-éter) d, J=4Hz), 4,62 (1H, széles s), 2,46-2,73 (5H,m), 160(4), 118(7),

2,25 (6H, s), 2,02 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,44 (3H, s),l,35 92 (25), 91 (38),

(3H, s), 1,03 (3H, s), 0,97 (3H, s) 58 (100)

18. 34% - 5,84 (1H, q, J-4,3Hz, J=2,7Hz), 5,52 (1H, d, J=4,4Hz),

4,61 (1H, széless), 2,85 (2H, m), 2,51 (6H, m), 2,02 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,04 (6H, t, J=7,lHz), 1,03 (3H, s), 0,97 (3H, s)

20.

31% 238-240

(tetrahidro-furán,metanol)

5,84 (1H, q, J=4Hz, J=3Hz), 5,52 (1H, d, J=4Hz), 4,61 (1H, széles s), 2,35 (4H, m), 2,22 (6H, s),

2,02 (3H,s), 1,81 (2H,m), 1,65

(3H, s), 1,43 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,03 (3H, s), 0,97

(3H,s)

523 (M+, 5), 174 (4), 132 (20), 114(23),92(11), 91(17),58 (100),

2. Példa

6-(4-amino-butiril)-forszkolin (38. vegyület) e- 50 lőállítása

1.8,20 g 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-vajsav,

6,40 g 4-dimetil-amino-piridin és 12,60 g diciklohexil-karbodiimid elegyét négy részletben jéghűtés mellett hozzáadjuk 3,00 g 7-dezacetilforszkolin és 55 100 ml diklór-metán elegyéhez. Ezt a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. / Ezalatt a reakció lejátszódik. A kapott oldathoz 0,5 ml vizet adunk, majd vákuumban bepároljuk. A koncentrátumhoz düdór-metánt adunk, és az old- 60 hatatlan anyagot kiszűrjük belőle. A szűrletet bepároljuk, majd szüikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként diklór-metán, etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. íly módon 36%os hozammal 1,60 g 7-[4-(terc-butoxi-karbonil- 65

amino)-butiril]-7-dezacetilforszkolint (38a. vegyület) nyerünk színtelen olaj formájában.

MSm/z (relatív intenzitás): 535 ([M-H20]+, 23), 479(23), 104(34), 86 (81), 57 (100).

2. 1,50 g kapott olajos termék (38a. vegyület), 90 ml acetonitril és 60 ml víz elegyéhez 6 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük. A reakció befejeződése után azonnal bepároljuk az oldatot, vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, kiszűrjük belőle a szárítószert, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott 1,43 g koncentrátumot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként diklór-metán, etil-acetát 4:1-2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 75%-os hozammal 1,12 g 6-[4-(tercbutoxi-karbonil-amino)-butiril]-7-dezacetilforsz

6