202515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új forszkolinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202515B

2. Referencia példa

6-(Dimetil-amino-acetü)-7-dezacetilforszkolin (9. vegyület) előállítása

200 mg, az 1. referencia példa szerint előállított 7-dezacetil-7-(dimetil-amino-acetil)-forszkolint 5

20 ml 45:55 arányú acetonitril, víz elegyben oldunk, és 0,8 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd az oldatot szobahőmérsékleten 25 percig keverjük. A reakció ezalatt befejeződik. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vizet 10

adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kiszűrjük belőle a szárítószert. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 242 mg koncentrátumot szüikagélen kromatografálva tisz- 15

ti tjük. Eluensként acetonitrüt alkalmazunk. íly módon 88%-os hozammal 176 mg 6-(dimetil-amino-7

acetü)-7-dezacetilforszkolintnyeümk.

A kapott termék olvadáspontja 116-117 *C (hexán, etü-acetát).

IR(nujol)v: 3410,3200,1750,1720cm'1.

MS m/z (relatív intenzitás): 453 (M+, 5), 350 (2), 237 (2), 219 (2) 104 (15), 58 (100).

A kapott kristályos terméket dioxánban oldjuk, és dioxánban oldott ekvimoláris mennyiségű hidrogén-kloridot adunk hozzá. így a hidrogén-klorid-sót kapjuk. A kapott só olvadáspontja 263-265 *C (etanol). .

ER. (nujol) v: 3490,3230,2680,1745,1710 cm'1.

AIV. táblázatban bemutatott, ugyancsak kiindulási anyagul szolgáló vegyületeket az előzőekben ismertetett módon állítjuk elő a megfelelő 7-helyettesített-7-dezacetil-forszkolinokból.

8

IV. táblázat

A vegyület száma*

Hozam

i Op. (°C)

JH-NMR (CDCb) 8

MS

14.

83%

84-86

(hexán.etü-acetát)

5,89 (1H, q, J=4Hz, J-2,7Hz), 4,66 (1H, széles s)

4,29 (1H, d, J=4Hz), 3,34 (1H, d, J=4Hz),3,34 (2H, az AB kvartett centruma, J-l 7,3Hz) 2,71 (4H,q, J-7Hz), 1,62 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,40 (3H. s), 1,08 (3H, s), 1,06 (3H, t, J-7Hz), 0,98 (3H, s)

481 (M ,5), 130(13),87(25), 86(100)

16.

30%

5,94 (1H, q, J-4,8Hz, J-3,lHz), 4,66 (1H, széles s),

4,31 (1H, d, J-4,3Hz), 3,43 (2H, az AB kvartett centruma, J-17,3Hz), 2,63 (2H, t, J-7,6Hz), 1,59 (3H, s), 1,49 (2H, m), 1,42 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,35 (2H, m), 1,08 (3H, s), 0,98 (3H, s), 0,91 (3H, t, J=7,3Hz)

481 (M+, 2), 463 (0,8),132(35), 86(100)

19.

38%

159-162

5,90 (1H, t, J=6,7Hz), 4,65 (1H, széles s), 4,26

(1H, d, J=4Hz), 2,33 (4H, m), 2,20 (6H, s), 1,78 (2H, m),

1,62 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,07 (3H, s),

0,97 (3H,s).

481 (M+, 12), 173(13X132(100), 114(50X91(19)

23.

87,1%

Színtelen, olajos anyag

467 (M4)

24.

33,9%

Színtelen, olajos anyag-495 (M4)

*Az I. táblázatban szereplő megjelölés szerint

1. Példa

6-(Dimetü-amino-acetil)-forszkolin (10. vegyület) előállítása

587 mg 6-dimetil-amino-acetil-7-dezacetüforszkolin (9. vegyület) és 20 ml diklór-metán ele- 55 gyéhez 1 g piridin és 750 mg acetil-klorid elegyét adjuk hozzá 4 részletben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A reakció ezalatt lejátszódik. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbo- 60 nát-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kiszűrjük belőle a szárítószert. A szűrletet bepároljuk, a kapott 811 mg koncentrátumot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Elu- 65

ensként 1:3 arányú hexán, dietil-éter elegyet alkalmazunk. íly módon 69%-os hozammal 444 mg 6-dimetil-amino-acetil-forszkolint nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 190-193 °C (toluol). IR (nujol) v: 3100,1750,1?30,1720 cm'1.

JH-NMR (CDCb) 6: 5,86 (1H, q, J-4Hz, J=2,7Hz), 5,56 (1H, d, J-4,9Hz), 4,61 (1H, széles s), 3,18 (2H, s), 2,31 (6H, s), 2,04 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,96 (3H, s).

Ahidrogén-klorid-só olvadáspontja 255-260 °C (etanol). IR (nujol) v: 3240, 3130, 2400, 1750, 1725 cm'1.

A11. és a 12. számú vegyületeket a fenti eljárás szerint állítjuk elő, de acetil-klorid helyett propionil-kloridot, illetve butiril-kloridot alkalmazunk.

5