202515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új forszkolinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU202515B

II. táblázat folytatása Forszkolinszármazékok fiziológiás hatásai

5 6

Avegyület 1. Pozitív inotróp és vérnyomáscsökken tő hatás 2. Adenilátcikláz

száma* Dózis Pozitív Vérnyomásaktiváló hatás

(p.g/kg, i.v.) inotróp csökkentő (%)

hatás hatás

(dp/dt)

18.

300

1,0

1,5

127,9 ± 16,2

20.

30

1,0

0,9

91,1 ± 14,6

38.

30

0,9

0,7

214,9

39.

30

0,6

0,6

57,8

41.

30

0,5

0,6

114,7

*AzI. táblázatban szereplő megjelölés szerint.

3. Oldhatóság

Vizsgálataink azt mutatják, hogy valamennyi, a találmány szerint előállított vegyület vízben való oldhatósága jobb, mint a forszkoliné.

így a találmány szerint előállított vegyületek kiváló pozitív inotróp, vérnyomáscsökkentő és adenilát-cikláz stimuláló hatással bírnak, és vízoldhatóságuk nagyobb, mint a forszkoliné. Ennek megfelelően a találmány szerint előállított vegyületektől az várható, hogy hatásos gyógyszerek krónikus szívelégtelenség esetén, vérnyomáscsökkentő szerek, agyi értágítók, és ezen kívül olyan betegségekben alkalmazhatók, mint a glaukoma, asztma, az immunitás elégtelensége, tumor, valamint az emésztőrendszer betegségei, amelyek a cAMP rendellenes szabályozásának következményei. Ezen betegségek kezelésére a találmány szerint előállított vegyületek megfelelő dózisa általában 0,01-30 mg/kg/nap, de a dózis függ a betegség állapotától a kezelendő beteg korától, és a gyógyszer adagolásának módjától is.

A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a 6-(dimetil-amino-acetil)-forszkolin (10. vegyület) a 6-(3-dimetil-amino-propionil)forszkolin (17. vegyület), a 6-(4-dimetil-amino-butiril)-forszkolin) (20. vegyület), a 6-(4-amino-butirü)-forszkolin (38. vegyület), a 6-(pirrolidino-acetil)-forszkolín (39. vegyület és a 6-(4-dimetü-amino-butirü)-14,15-dihidroforszkolin (41. vegyület). Ezek közül a vegyületek közül különösen a 17., 20. és 38. vegyületek előnyösek terápiás hatásosságukat és más jellemzőiket tekintve.

A találmány szerint előállított vegyületek bármely gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal elegyíthetek, és tablettákká, granulumokká, finom granulumokká, porokká, kapszulákká, injektálható készítményekké, kúpokká, szemcseppekké, tapaszokká, kenőcsökké és más formájú gyógyászati készítményekké formálhatók, amelyek orálisan vagy párénterálisan adagolhatok. A találmány szerint előállított vegyületek vízben jobban oldódnak mint a forszkolin, így készíthetők belőlük vizes oldatok, infúziók és intravénás adagolás céljára. A parenterális adagolás esetén nagy terápiás hatás várható a vegyületektől.

A következőkben a találmányt példákkal mutatjuk be közelebbről. A példák nem korlátozó jellegűek.

25 1. Referencia példa

7-DezacetU-7-dimetü-amino-acetil-forszkolin

előállítása

250 mg klór-acetil-klorid 1 ml-es diklór-metános oldatát jéghűtés mellett hozzáadjuk 500 mg 7- 30 dezacetü-forszkolin,250mgpiridinés lOmldiklórmetán elegyéhez, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután jeges hűtés közben 75 mg piridin és 75 mg acetil-klorid 1 ml diklór-metános oldatát adjuk az elegyhez, majd 35 szobahőmérsékleten 3 órán át a reakció befejeződéséig keverjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk a diklór-metán és a nem reagált reagensek eltávolítására, így olajos formában 7-dezacetil-7- ldór-acetil-forszkolint nyerünk. Ezt az anyagot a 40 következő reakciólépésbe további tisztítás nélkül

visszük be. Az olajos terméket 10 ml diklór-metánban oldjuk, és jéghűtés mellett 3 ml dimetil-amint adunk hozzá, majd az elegyet 1 órán át keverjük. Ezalatt a reakció befejeződik. A kapott oldatot vá- 45 kuumban bepároljuk, vizet adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist (az extraktumot) vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kiszűrjük belőle a magnézium-szulfátot. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a ka- 50 pott 780 mg koncentrátumot szüikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluensként etü-acetátot alkalmazunk. íly módon a 7-dezacetil-forszkolinra számított 76%-os hozammal 468 mg 7-dezacetil-7-(dimetü-amino-acetü)-forszkolint nyerünk.

55 A kapott termék olvadáspontja 162-166 °C (hexán, etil-acetát elegyből átkristályosítva).

IR(nujol)v: 3450,3200,1735,1705 cm'1.

Tömegspektrum m/z (relatív intenzitás): 453 (M+, 5), 357 (6), 102 (71), 59 (52), 58 (100).

60 A fenti kristályos terméket dioxánban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű, dioxánban oldott hidrogén-kloridot adunk hozzá. így a fenti termék hidrogén-klorid-sóját nyerjük. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 284-287 °C (etanol).

65 IR(nujol): 1740,1710 cm'1.

4