202515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új forszkolinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202515B 1 2 A találmány tárgya eljárás az új (VII) általános képletűforszkolinkszármazékok előállítására. A találmány szerint előállított új vegyületek pozitív inotróp, vérnyomáscsökkentő és adenüát-ciklázstimuláló hatásúak. Az már ismeretes, hogy a forszkolin (oWan (VHa) általános képletű vegyület, amelyben Rz jelentése hidrogénatom, R3 jelentése -COCH3 és R4 jelentése vinilcsoport) pozitív inotróp, vérnyomáscsökkentő, és adenilát-cikláz stimuláló hatással bír (lásd a 79015/77. számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben és az Arzneim.-Forsch., 21, 1248 (1981) szakirodalmi helyen). A forszkolin azonban igen csekély mértékben, szobahőmérsékleten 0,026% koncentrációban oldódik vízben, ezért alkalmazásához speciális gyógyászati eszköz szükséges. Ez tette szükségessé vízoldható forszkolinszármazékok kidolgozását. Széles körű vizsgálataink alapján arra az eredményre jutottunk, hogy a (VII) általános képletű forszkolinszármazékok és fiziológiásán elfogadható sóik, savas, semleges vagy bázisos oldatokban jobban oldódnak, mint a forszkolin, pozitív inotróp, vérnyomáscsökkentő és adenilát-cikláz-stimuláló hatással bírnak. Az új forszkolinszármazékok (VH) általános képletében R4 jelentése vinü- vagy etücsoport, R5 és R6 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R5 és R6 együtt 1-4 szénatomos alkiléncsoportot alkot, m és n mindegyike 1 és 5 közötti egész szám. R5 A-CO(CÖ2)mN< r6 képletű csoport a (VH) általános képletben lehet például dimetü-amino-acetU-, dietil-amino-acetü-, dietil-amino-propionil-, butil-amino-acetü-, dime-10 15 20 25 30 35 til-amino-propionil-, dimetil-amino-butiril-, pirrolidino-butirü-.pirrolidino-acetil-csoport. A -CO(CH3)nH csoport lehet például acetü-, propionü-vagy butir ilcsoport. A (VR) általános képletű vegyületek—R,R és R6 jelentése, valamint m és n értéke az előzőekben megadott — körébe tartozó 6-amino-alkil-karbonü-forszkolinokat vagy 6-amino-alkü-karbonü-14.15- dihidroforszkolinokat, a (VEI) általános képletű vegyületek—R4, R5 és R6 jelentése és m és n értéke az előzőekben megadott — körébe tartozó 6-amino-alkü-karbonü-7 -dezacetil -forszkolinok nak vagy 6-amino-alkil-karbonil-7-dezacetil-14.15- düiidroforszkolinoknak — (IX) általános képletű karbonsavakkal — n értéke az előzőekben megadott — vagy reakcióképes származékaival szerves oldószerben, például diklór-metánban, 1,3- diklór-etánban, kloroformban, dietil-éterben vagy ezek vízzel alkotott elegyében -20 és +200 'C közötti, előnyösen -5 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten való reagáltatásával állítjuk elő. Reakcióképes származékokként alkalmazhatunk például sav-halogenideket, savanhidrideket, vegyes savanhidrideket vagy Leuchs anhidrideket. A reakcióterméket tartalmazó oldatból a vegyületet szokásos módon különítjük el és tisztítjuk, ily módon szabad bázis, szabad sav, vagy só formájában nyerjük ki a reakciókörülményektől és az utólagos reakciólépésektől függően. Kívánt esetben a szabad bázis a megfelelő szervetlen savaddíciós sóvá, például hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, szulfát- vagy foszát-sóvá, vagy szerves savaddíciós sóvá, így hangyasavas, ecetsavas, fumársavas, maleinsavas, citromsavas, borkősavas, tejsavas vagy metánszulfonsavas sóvá alakítható. A következő I. táblázatban az előzőekben ismertetett eljárással előállított vegyület.3két és intermedierjeiket mutatjuk be. I. táblázat (Vila) általános képletű vegyületek A vegyület száma R2 A (Vila) általános képletben R4 1* H-COCH2N (CH 3)2-CH-CH2 9.*-COCH2N(CH3)2 H-CH-CH2 ib.-COCH2N(CH3)2-COCH3-CH=CH2 11.-COCH2N(CH3)2-COCH2CH3-CH=CH2 12.-COCH2N(CH3)2 -CO(CH2)2CH3-CH-CH2 14.*-COCH2N(CH2CH3)2 H-CH-CH2 15.-COCH2N (CH2CH 3)2-COCH3-CH=CH2 16*-COCH2NH(CH2)3CH3 H-CH-CH2 17.-CO(CH2)2N(CH3)2-COCH3-CH-CH2 18.-CO(CH2)2N(CH2CH3)2-COCH2-CH-CH2 19*-CO(CH2)3N(CH3)2 H-CH-CH2 20.-CO(CH2)3N(CH3)2-COCH3-CH-CH2 23*-CO(CH2)2N(CH3)2 H-CH-CH2 24*-CO(CH2)2N(CH2CH3)2 H-CH-CH2 38.-CO(CH2)3NH2-COCH3-CH=CH2 39. (d) képletű csoport-COCH3-CH=CH2 41.-CO(CH2)3N(CH3)2-COCH3-CH2CH3 43.-COCH2N(CH3)2-COCH2-CH2CH3 2
