202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202513B 7 8 kántioláttal (pl. nátrium-metántioláttal) reagáltatjuk, célszerűen inert szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban) magasabb hőmérsékleten (kb. 100 *C-on). Az átalakítást azonban más reagensekkel [pl. lítium-jodiddal vagy tri(kis szénatomszámú 5 alkil)-szilil-halogeniddel, pl. trímetil-szilil-jodiddal; bór-tribromiddal stb.] is elvégezhetjük. A b. eljárás során a (ül) általános képletű vegyületek oxidációját ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. a (ül) általános képletű vegyületet hidro- 10 gén-peroxiddal, szerves persavakkal (pl. perecetsavval, perbenzoesawal, m-klór-perbenzoesawal, perftálsawal stb.), perészterekkel, nátrium-metaperjodáttal, nátrium-perboráttal ecetsavban stb. oxidálhatjuk. Az oxidációt előnyösen inert szerves IS oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben mint pl. kloroformban, diklór-metánban, diklóretánban stb.) hajthatjuk végre. Amennyiben oxidálószerként hidrogén-peroxidot alkalmazunk, ecetsav is betöltheti az oldószer szerepét. Az oxidáció 20 hőmérséklete kb. 0 'C és kb. 30 *C közötti érték, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A c. eljárás során a (IV) általános képletű vegyület és kis szénatomszámú alkánkarbonsavhidrid reakcióját majd a kapott tennék hidrolízisét önma- 25 gukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így pl. a (IV) általános képletű vegyületet az anhidriddel (előnyösen ecetsavanhidriddel) magasabb hőmérsékleten (előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett) történő forralása közben 30 reagáltathatjuk. A kapott terméket — azaz R6 helyén a 2-helyzetben kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot ésa 3-helyzetben nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ezután ismert módon savval vagy bázissal történő kezelés- 35 sei hidrolizáljuk. A savas hidrolízist vizes ásványi savval (pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval stb.) vagy szerves oldószerben (pl. víztartalmú tetrahidrofuránban, dioxánban stb.) szobahőmérséklet körüli hőfokon hajthatjuk végre. A bázikus hidrolí- 40 zist alkálifém-hidroxidokkal (pl. nátrium-hidroxiddal) vagy kis szénatomszámú alkálifém-alkoholáttal (pl. nátrium-metUáttal, nátrium-etiláttal stb.) előnyösen inert szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban mint pl. metanolban, etanolban 45 stb.) hajthatjuk végre, szobahőmérséklet körüli hőfokon. A d. eljárás szerint az (V) általános képletű vegyületek gyűrűzárását előnyösen savas kezeléssel (célszerűen szervetlen savak, mint pl. kénsav segít- 50 ségével) előnyösen inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban, kloroformban, diklór-etánban stb.) hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. A gyűrűzárás könnyen lejátszódik és 55 bizonyos körülmények között ajánlatos vagy szükséges az in situ ciklizáció. Az e. eljárás szerint az R1 helyén kis szénatomszámú alkü-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek oxidációját ismert módszerek- 60 kel hajthatjuk végre. így pl. az oxidációt hidrogénperoxiddal vagy szerves persavakkal (pl. perecetsavval, perbenzoesawal, m-klór-perbenzoesawal, perftálsawal stb.) vagy perészterekkel, nátriummetaperjodáttal, nátrium-perboráttal ecetsavban 65 stb. hajthatjuk végre. Az oxidációt előnyösen inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban) hajthatjuk végre. Amennyiben oxidálószerként hidrogén-peroxidot alkalmazunk, ecetsav is betöltheti az oldószer szerepét. Az oxidációt kb. 0 *C és kb. 30 °C közötti hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon — hajthatjuk végre. Az f. eljárás szerint a kis szénatomszámú alkanoü- vagy aroücsoport bevitelét a Friedel-Craf ts reakciók jól ismert körülményei között végezhetjük el. így pl. az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő kis szénatomszámú alkanoil-halogeniddel (pl. acetil-kloriddal) vagy aroü-halogeniddel (pl. benzoil-kloriddal, 2-jód-benzoü-kloriddal, 4-nitro-benzoü-kloriddal stb.), Lewis-sav katalizátor (pl. alumínium-klorid stb.) jelenlétében, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. nitro-metánban stb.) reagáltathatjuk. A reakciót kb. 0 ”C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el, bár kívánt esetben szükség esetén magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. A g. eljárás szerint előnyösen oly módon járhatunk el, hogy valamely 3-[N,N-di(kis szénatomszámú alkil)-karbamoü-oxi]-piridint — különösen 3- (N,N-dietil-karbamoU-oxi)-piridint — előbb alkálifém-alkil-vegyülettel (előnyösen n-butil-lítiummal) reagál tatunk, majd hozzáadjuk a (VI) általános képletű vegyületet. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben vagy oldószer-elegyben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. alifás szénhidrogéneket (pl. hexánt) vagy gyűrűs étereket (pl. tetrahidrofuránt) vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen kb. -78 "C és szobahőmérséklet közötti hőfokon végezhetjük el. Egy kapott vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá: Az (i) eljárás szerint a halogénatomot önmagukban ismert módszerekkel cserélhetjük le kis szénatomszámú alkoxicsoportra. A megfelelő (I) általános képletű halogén-származék (pl. klór-származék) és kis szénatomszámú alkálifém-alkoholát (pl. nátrium-metüát, nátrium-etüát stb.) reakcióját előnyösen a felhasznált kis szénatomszámú alifás-alkoholátnak megfelelő kis szénatomszámú alkoholban végezhetjük el. A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben és inert atmoszférában (pl. nitrogénben) végezhetjük el. A (ii) eljárás szerint a katalitikus hidrogénezést ismert módszerekkel végezhetjük el. A katalitikus hidrogénezést előnyösen inert szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. metanolban) nemesfém-katalizátor (pl. megfelelő hordozóra —mint pl. szénre—felvitt palládium vagy platina, előnyösen palládim-szén) jelenlétében hajthatjuk végre. A katalitikus hidrogénezést előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon és atmoszférikus nyomáson hajthatjuk végre. Az (iii) eljárás során a bázikus (I) általános képletű vegyületeket (azaz R6 helyén legalább egy aminohelyettesítőt hordozó N-heteroaril-csoportot tartalmazó vegyületet) gyógyászatüag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. Az eljárást oly módon végez-5
