202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202513B hetjük el, hogy az (I) általános képletű bázikus vegyületet szervetlen savval (pl. hidrogén-halogeniddel, mint pl. sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogénjodiddal vagy kénsavval, foszforsavval, salétromsavval) vagy szerves savval (pl. ecetsavval, maleinsawal, fumársawal, borkősavval, citromsavval, szalicilsavval, metánszulfonsawal, pé-toluolszulfonsawal stb.) reagáltatjuk. A (H), (EQ) és (IV) általános kéjúetű kiindulási anyagok új vegyületek. Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot vagy R4 és R5 együttes helyén szénszén-kötést tartalmazó (II), (ül) és (IV) általános képletű kiindulási anyagokat azl. reakciósémán bemutatott módon állíthatjuk elő (a képletekben R , R3 és R62 jelentése a fent megadott; R' jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport; R10 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metU-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkü-, kis szénatomszámú alkil-tio- vagv kis szénatomszámú alkilszulfonücsoport és R° jelentése a 2-helyzetben kis szénatomszámú alkoxicsoportot hordozó arü- vagy N- heteroarü-csoport, a 2-helyzetben nitrogénatomot tartalmazó N-heteroarü-csoport vagy 2-helyzetben szénatomot és a 3-helyzetben nitrogénatomot tartalmazó N-heteroaril-csoport. Megjegyezzük, hogy ebben a reakciósémában az R64 helyén a 2-helyzetben kis szénatomszámú alkoxicsoportot hordozó arü- vagy N-heteroaril-csoportot tartalmazó (X) és (XI) általános képletű vegyületek azoknak a (II) általános képletű kiindulási anyagoknak felelnek meg, amelyekben R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy R4 és R5 együtt szénszén-kötést képeznek. Az R64 helyén a 2-helyzetben nitrogénatomot tartalmazó (X) és (XI) általános képletű vegyületek pedig azoknak a (ül) általános képletű kiindulási anyagoknak felelnek meg, amelyekben R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy R4 és R5 együtt szén-szén-kötést képeznek. Az I. rakcióséma szerint egy (VH) általános képletű vegyületet (ezek ismert vegyületek vagy ismert vegyületek analógjai) valamely X-C(R;(R )C = CH általános képletű vegyülettel (mely képletben X jelentése klóratom, brómatom vagy hidroxücsoport) reagáltatva (VEŰ) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakciót ismert módon végezhetjük el. így pl. X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó vegyületek felhasználása esetén a reakciót inert szerves oldószer (pl. halogénezett alifás szénhidrogének, mint pl. diklór-metán stb.) és víz elegyében, valamely bázis (pl. alkálifém-hidroxidok mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid) és fázis transzfer katalizátor (pl. benzü-trimetü-ammónium-hidroxid) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek felhasználása esetén a reakciót inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben mint pl. diklór-metánban) valamely kondenzálószer [pl. dietilazodikarboxilát/trifenü-foszfin] jelenlétében, előnyöse nszobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A (Vm) általános képletű vegyületet ezután X1 - R64 általános képletű vegyülettel (bármely képletben Rö4 jelentése a fent megadott és X1 jelentése bróm- vagy jódatom) reagáltatjuk, réz(I)jodid, valamely triarü-foszfin (pl. trifenil-foszfin) és palládi9 um(II)klorid jelenlétében és fly módon (IX) általános képletű vegyülethez jutunk A reakciót előnyösen valamely di(kis szénatomszámú alldl)-amin (pl. dietU-amin) vagy tri(kis szénatomszámú alldl)amin (pl. trietü-amin) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. Ilyen körülmények között ajánlatos, sőt szükséges lehet a reakció inert gáz atmoszférában (pl. nitrogén alatt) való elvégzése. A (EX) általános képletű vegyületet melegítéssel R1 helyén hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metü-, nitro-, ciano-, kis szénaotmszámú alkü-, kis szénatomszámú alkü-tio- vagy kis szénatomszámú alkilszulfonü-csoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót inert szerves oldószerben (pl. valamely halogénezett aromás szénhidrogénben pl. klór-benzolban, 1,2-diklór-benzolban stb.) előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. Az R1 helyén hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metü-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkü-, kis szénatomszámú alkü-tio- vagy kis szénatomszámú alkilszulfonü-csoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket oly módon is előáüíthatjuk, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet (ezek ismert vegyületek vagv ismert vegyületekkel analógak) előbb valamely (R2)(R3)X-XH-MgX általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R , R3 ésX jelentése a fent megadott). Az eljárást a Grignard-reakcióknál használatos körülmények között végezhetjük el és (XIII) általános képletű vegyületet kapunk. A kapott (Xm) általános képletű vegyületben levő kis szénatomszámú alkoxicsoportot hidroxücsoporttá alakítva (XIV) általános képletű vegyülethez jutunk. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a (Xm) általános képletű vegyületet valamely alkálifém-(kis szénatomszámú)-alkántioláttal (pl. nátrium-metántioláttal) reagáltatjuk, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. dimetü-formamidban) magasabb hőmérsékleten (pl. 100 *C körüli hőmérsékleten). Az átalakítást azonban más reagensek [pl. lítium-jodid; tri(kis szénatomszámú alkü)-szüü-halogenidek, pl. trimetü-szüü-jodid; bór-tribromid stb.] segítségével is elvégezhetjük. Amennyiben a (XIII) általános képletű vegyületekben R64 a 2- helyzetben kis szénatomszámú alkoxicsoportot hordozó arü- vagy N-heteroarü-csoportot képvisel, utóbbi csoport a reakció során részlegesen hidroxücsoporttá alakulhat. Az üy módon kapott (XIV) általános képletű vegyületet ezután melegítéssel, előnyösen magas forráspontú alifás éterben (pl. dietüénglikol-dimetU- éterben stb.) (X) általános képletű vegyületté alakítjuk- . Egy kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületet önmagukban ismert módszerekkel R1 helyén halogénatomot, nitro-, kis szénatomszámú alkanoü-, aroü- vagy tercier kis szénatomszámú alkücsoportot tartalmazó (XI általános képletű vegyületté alakíthatunk. így pl. R helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületet elemi kiórai vagy brómmal, inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogén-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
