202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 2025:12 B Analízis C20H28O5 képletre: számított: C: 68,94, H: 8,10%. talált: C: 68,86, H: 7,85%. 25. példa 263 mg racém-3-(6-acetü-3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metil-8-n-propil-2H-l-benzopirán-2-il)-pro pánsav-etilészter, 222 mg vízmentes kálium-karbonát, 0,39 ml 1,3-dibróm-propán, 6 ml vízmentes aceton és 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyét 16 órán át keverés közben visszafolyató hűmentes kálium-karbonát hozzáadása után a reakcióelegyet újabb 25 órán át keverés közben visszafolyató hűtó' alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az illékony anyagokat 610*00 vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban, majd nagyvákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel és acetonnal kezeljük és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. Narancssárga olaj alakjában 359 mg racém 3-(6- acetil-7-(3-bróm-propoxi)-3,4-dihidro-2-metü-8 -n-propü-2H-l-benzopirán-2-ü)-propánsav-etüés ztert kapunk. 26. példa 335 mg racém 3-(6-acetü-7-(3-bróm-propoxi)-3,4-dihidro-2-metil-8 -n-propü-2H-1 -benzopirán -2-il)-propánsav-etüészter, 143 mg2’,4’-dihidroxi- 3’-n-propü-acetofenon, 217 mg vízmentes káliumkarbonát és 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyét keverés közben 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. További 100 mg kálium-karbonát hozzáadása után a reakcióelegyet keverés közben további 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 1 n sósavval óvatosan pH 1 értékre savanyítjuk, majd vizet adunk hozzá és az elegyet éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. A maradékot 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 219 mg (52,6%) 3-[6-acetü-7-/3-(4-acetü-3-hidroxi-2-n-propü-fenoxi)-propoxi/-3,4-dih idro-2-metü-8-n-propü-2H-l-benzopirán-2-U]propánsav-etilésztert kapunk. 27. példa 191 mg, a 26. példa szerint előállított vegyületet 5 ml 3:2 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben, 273 mg lítium-hidroxi-monohidráttal a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítunk. Szilikagélen történő kromatografálás után sárga viszkózus olaj alakjában racém 3-[6-acetü-7- /3-(4-acetü-3-hidroxi-2-n-propü-fenoxi)-propoxi /-3,4-dihidro-2-metü-8-n-propil-2H-l-benzopirá n-2-il]-propánsavat kapunk Analízis C32H42O8 képletre: számított: C: 69,29, H: 7,63%, talált: C: 69,07, H: 7,79%. 28. példa 809 mg racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-5,7,8-trimetil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert 1,2 g 4’-(3-bróm-propoxi)-2’-hidroxi-3’-n-propil-27 acetofenonnal alküezünk, 448 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 1,2 g nátriumjodid jelenlétében, vízmentes dimetü-formamidban, a 7. példában ismertetett eljárással art alóg módon. 1,2 g lítium-hidroxid-monohidráttal történő elszappanosítás után 1,6 g nyers kristályos savat kapunk. A terméke t50 g szilikagélen kromatografáljuk és 4:1,2:1 és 1:1 arányú toluol-etüacetát elegygyel eluáljuk. Csaknem fehér, 144-147 ’C-on olvadó szilárd anyag alakjában 1,2 g racém 6-/3-(4-acetü-3-hidroxi-2-propü)-fenoxi)-propoxi/-3,4-dihid ro-5,7,8-trimetü-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 83,2%. Analízis C27H34O7 képletre: számított: C: 68,92, H: 7,28%, talált: C: 68,68, H: 7,02%. 29. példa 25 g p-benziloxi-fenol, 20 ml frissen desztillált akrozein, 70 ml metanol és 0,5 ml tömény kénsav elegyét 150 *C-on nyomásálló edényben 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és a szokásos módon feldolgozzuk. A barna olajos maradékot (47,9 g) 250g szüikagélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. 23,1 g narancsszínű olajat kapunk, amelyet 300 g szüikagélen ismét kromatografálunk és 9:1 arányú hexán etüacetát eleggyel eluálunk. Sárga olaj alakjában 12,8 g racém 3,4-dihidro-2- metoxi-6-(fenü-metoxi)-2H-1 -benzopiránt kapunk, kitermelés: 37,9 %. A terméket 200 ml acetonban oldjuk és 120 ml 2 n vizes sósavat adunk hozzá. Az elegyet keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása meüett forraljuk, egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepárolva az aceton nagy részét eltávolítjuk. A vizes maradékot éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az egyesített éteres extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal is mossuk). 12,1 g halványsárga szüárd anyagot kapunk, amelyet 250 g szüikagélen kromatografálunk és 9:1 és 4:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluálunk. Halványsárga szüárd anyag alakjában 9,8 g racém 3,4-dihidro-6- (fenü-metoxi)-2H-l-benzopirán-2-olt kapunk, kitermelés: 80,7%, op.: 92,6-95 °C. Analízis C1 óH 16O3 képletre: számított: C: 74,98, H: 6,29%, talált: C: 74,78, H: 6,41%. 30. példa 1,8 g racém 3,4-dihidro-6-(fenü-metoxi)-2H-lbenzopirán-2-ol és 2,6 g (karbetoxi-metilén)-trifenü-foszforán 20 ml toluoüal képezett oldatát 22 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása meüett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 50 g szilikagéllel toluolban töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot toluoüal és 19:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,7 g (74,2%) racém 3,4-dihidro-6-(fenü-metoxi)- 2H-l-benzopirán-2-ecetsav-etüésztert kapunk. A terméket 25 ml vízmentes etanolban oldjuk és az oldatot 0,2 g 10%-os palládium-szén katalizátor je28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
