202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
.HU 202512 B lenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel másfél óra után végetér. A katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában l,2gracém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-1 -benzopirán-2-ecetsav-etilészt ért kapunk, kitermelés: 97,6%. 31. példa 1,2 g racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-1 -benzopirán-2-ecetsav-etüészter, 1,8 g 4’-(3-bróm-propoxi)-2’-hidroxi-3’-n-propü-acetofenon, 1,6 g vízmentes kálium-karbonát, 30 ml vízmentes aceton és 15 ml vízmentes dimetü-formamid elegyét keverés közben 23 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. További 1,6 g kálium-karbonát hozzáadása után a reakcióelegyet további 2,5 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd óvatosan 1 n vizes sósavba öntjük. A reakcióelegyet éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az egyesített éteres extraktumokat telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal is mossuk). A kapott barna olajat (3,7 g) 50 gszüikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk. 1,6 g halványsárga olajat kapunk. A nyert észter és 3,0 g lítium-hidroxid-monohidrát 40 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel képezett oldatát szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük. A kapott oldatot vízzel hígítjuk és 2 n sósavval pH 1 értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet éterrel a szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott olajat 50 g szilikagélen kromatografáljuk és 4:1,2:1 és 1:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 831 mg (37%) racém 6-/3-(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi/-3,4-dihid ro-2H-l-benzopirán-2-ecetsavat kapunk, op.: 102,5-105’C. Analízis C25H30O7 képletre: számított: C: 67,86, H: 6,8 3%, talált: C: 68,03, H: 6,75%. 32. példa 17,5 g (karbetoxi-metilén)-trifenil-foszforán és 11,4 g 4-benziloxi-2-hidroxi-benzaldehid 200 ml toluollal képezett elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradék (28,2g)3-/(4’-benzü-oxi-2’-hidroxi)-fenil/-propénsav-etilésztert és trifenü-foszfin-oxidot tartalmaz. A kapott terméket 300 ml etü-acetátban oldjuk és atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten 0,35 g platina-oxid jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 28,1 g terméket kapunk, amely 3-/(4’-benzüoxi-2’-hidroxi)fenil/-propánsav-etüésztert tartalmaz. A kapott terméket 100 ml 5%-os metanolos kálium-hidroxid-oldattal kezeljük és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres réteget elöntjük. A vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és 1:1 arányú éter-tetrahidrofurán eleggyel a szokásos módon feldolgozzuk. 9,8 g 3- (/4’-benziloxi-2’-hidroxi/-fenil)-propánsavat kapunk. A terméket 98 ml ecetsavanhidridben oldjuk 29 és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldatot 100 ml metanollal kezeljük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A metanolos kezelést és a bepárlást kétszer megismételjük és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk (szüikagélen; eluálószer: 4:1 arányú hexán-etilacetát elegy). Szüárd anyag alakjában 6,2 g 3,4-dihidro-7-(fenü-metoxi)-1 -benzopirán-2-ont kapunk. Kitermelés: 48,8%. 33. példa 6.2 g 3,4-dihidro-7-(fenü-metoxi)-l-benzopirán-2-on és 80 ml diklór-metán oldatához 20 ml diizobutil-alumínium-hidrid oldatot (25%-os toluoolos) csepegtetünk -76 °C-on. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 5 ml metanolt adunk óvatosan hozzá. Az oldatot 25 ml 1 n kénsavba öntjük és az elegyet éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal is mossuk). A maradékot (5,9 g) nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk (szüikagélen; 3:1 arányú hexán-etü-acetát elegy). Színtelen szüárd anyag alakjában 4,8 g racém 3,4-dihidro-7-(fenümetoxi)-2H-l-benzopirán-2-olt kapunk, kitermelés: 76,8%. Op.: 64-65,5 “C. Analízis C1 öH 16O3 képletre: számított: C: 74,98, H: 6,29%, talált: C: 74,44, H: 6,38%. 34. példa 2.2 g racém 3,4-dihidro-7-(fenü-metoxi)-2H-lbenzopirán-2-olt a 30. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,2 g (karbetoxi-metüén)-trifenüfoszforánnal kondenzálunk. Sárga olaj alakjában 2,6 g racém 3,4-dihidro-7-(fenü-metoxi)-2H-lbenzopirán-2-ecetsav-észtert kapunk, kitermelés: 92,8% (oszlopkromatográfiás tisztítás után). A terméket 0,2 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a 30. példában leírt módon hidrogénezzük. Halványsárga olaj alakjában 1,9 g racém 3,4- dihidro-7 -hidroxi-2H-l -benzopirán-2-ecetsav-eti lésztert kapunk. 35. példa 0,9 g racém 3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-ecetsav-etüésztert 3 g 4’-/3-bróm-propoxi/-2’-hidroxi-3’-n-propü-acetofenonnal a 31. példában leírt módon alküezünk. A nyersterméket (2,6 g) 50 g szüikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,2 g kívánt észtert kapunk. A terméket 2,0 g lítium-hidroxid-monohidráttal elszappanosítjuk, a 31. példában leírt módon. A nyers savat (1,1 g) 50 g szüikagélen kromatografáljuk és 2:1 és 1:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga szüárd anyag alakjában 682 mg racém 7- /3-(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi/-3 ,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-ecetsavat kapunk, kitermelés: 40,5%, op.: 107-109,5 *C. Analízis C25H30O7 képletre: számított: C: 67,86, H: 6,83%, talált: C: 68,07, H: 6,87%. 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
