202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202509B hidrogén-abszorpció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így színtelen porként kapjuk a 6- metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesavat. A kapott termékhez l-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazindihidrokloridot (0,4 g), trietil-amint (0,5 g) és N,N- dimetil-f ormamidot (10 ml) adunk és a kapott reakcióelegyet keverjük. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk dietü-foszfor-cianidátot (1 ml). A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (100 ml) adunk, majd etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 1:1). A kapott olajos terméket feloldjuk etanolban és az oldatot 5 n etanolos hidrogén-ldoridoldattal (1 ml) kezeljük. A kapott reakcióelegyet etil-éterrel hígítjuk, majd a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. így kapjuk az l-(6-metoxil,2,3,4-tetrahidro-2-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxibenzil)-piperazin-hidrokloridot (0,35 g) színtelen prizmákként, op.: 220-225 ’C (bomlás). Elemanalízis a C26H34N2O5 . HC1 összegképlet alapján: számított: C:63,60,H:7,18,N:5,71%, kapott: C: 63,56, H: 7,20, N: 5,72%. 4. példa 6,7-Dimetoxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-2-n^f t oesav-metü-észtert [Hashem és munkatársai, J. Med. Chem, 12,229 (1976)] (14 g) feloldunk metilén-klorid (200 ml) és metanol (200 ml) elegyében. A kapott oldathoz nátrium-bór-hidridet (1 g) adunk keverés közben szobahőmérsékleten, majd az elegyet 1 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet nátrium-bór-hidriddel (1 g) elegyítjük és a kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez további nátrium-bór-hidridet (0,5 g) adunk és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Víznek (500 ml) a hozzáadagolása után a metüén-kloridos fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal (200ml) extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a 6,7- dimetoxi-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoes av-metil-észtert kapjuk. A kapott terméket feloldjuk metanolban (10 ml), majd nátrium-hidroxidnak (14 g) a vizes oldatát (100 ml) csepegtetjük az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni 30 percig. A kapott reakcióelegyhez vizet (200 ml) adunk, majd etil-éter (100 ml) és petroléter (100 ml) elegyével extraháljuk. A vizes fázist tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és metüén-ldoriddal (300 ml) extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárol juk. A visszamaradó anyaghoz dioxánt (100 nil) és tömény sósav-oldatot (10 ml) adunk és a reakcióelegyet 5 percig 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson fele térfogatára pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz nátrium-hidroxidnak (10 g) vizes oldatát (200 ml) adjuk. A kapott reakcióelegyet éter (50 ml) és petroléter (50 ml) elegyével extraháljuk. A vizes fázist tömény sósav-ol11 dattal megsavanyítjuk és a kiváló színtelen prizmákat szűréssel összegyűjtjük. így kapjuk az 1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-3-naftoesavat (6,2 g), op.: 191— 194 *c Elemanalízis a C13H14O4 összegképlet alapján: számított: C: 66.66, H: 6.02%, kapott: C: 66,38, H: 6,14%. [A terméket az Org. Syntheses, 26.28 (1946) irodalmi helyen leírtak szerint is előállíthatjuk.] 5. példa 6,7-Dimetoxi-l,2-dihidro-3-naftoesav (15 g), toluol (100 ml), és tionü-klorid (20 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (50 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a 6,7-dimetoxi-l,2-dihidro-3-naftoilkloridot, amelyet feloldunk N,N-dimetil-formamidban (20 ml). A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-<lihidroklorid (22,9 g), N .N-dimetü-formamid (80 ml) és trietü-amin (25 ml) elegyét 5 perc alatt jéghűtés és keverés közben. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Felesleges mennyiségű víz hozzáadagolása után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagnak etil-acetátban (100 ml) és etanolban (50 ml) készített oldatát 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldattal (20 ml) kezeljük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etanollal mossuk. Az így kapott csapadékot (22,3 g) átkristályosítjuk metanolból (250 ml) és így színtelen kristályokként kapjuk az 1 -(6,7-dimetoxi-1,2-dihidro-3-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-hi drokloridot (17,5 g). Az anyalűgokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk majd a kapott anyagot semlegesítjük és etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktum-oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (aceton/etü-acetát/hexán- 2:2:1), majd hidrokloridjává alakítjuk (4,3 g). Az összes kitermelés 21,8 g, op.: 215-220 *C (bomlás). Elemanalízis a C27H34N2O6 . HQ összegképlet alapján: számított: C: 62,48, H: 6,80, N: 5,40%, kapott: C: 62,40, H: 6,85, N: 5,31%. 6. példa Dietü-foszfor-cianidátot (1 ml) jéghűtés közben hozzácsepegtetünk l,2-dihidro-6,7-dimetoxi-3- naftoesav (0,8 g), l-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-dihidroklorid (lg), trietü-amin (0,35 g) és NJí-dimetU-formamid (30 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük jéghűtés közben, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni 1 órán át. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (100 ml) adunk és a kapott reakcióelegyet etü-acetáttal (100 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 1:1-15). A kapott olajos terméket hidrogén-kloriddal kezeljük 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
