202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202509B etil-acetátban és így kapjuk az 1 -(6,7-dimetoxi-1,2- dihidro-3-naftoil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pipe razin-hidrokloridot, amely azonos az 5. példa szerinti termékkel. Kitermelés 0,85 g. 7. példa A 6. példában leírt amidálási reakciót folytatjuk le l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazint (0,5 g), 2- naftoesavat (0,48 g), trietil-amint (0,2 g), N,N-dimetil-formamidot (20 ml) és dietü-foszforcianidátot (0,6 ml) alkalmazva. A kapott terméket szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton-2:l) és hidrokloridjává alakítjuk. így kapjuk az l-(2-naftoil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)piperazin-hidrokloridot (0,5 g) színtelen kristályokként, op.: 198-205 °C (bomlás). Elemanalízis a C25H28N2O4 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 65,71, H: 6,40, N: 6,13%, kapott: C: 65,27, H: 6,40, N: 6,09%. 8. példa A 6. példában leírt amidálási reakciót folytatjuk le l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazint (0,5 g), 1- naftoesavat (0,48 g), trietil-amint (0,2 g), N,N-dimetil-formamidot (20 ml) és dietü-foszfor-cianidádot (0,6 ml) alkalmazva. A kapott terméket szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton-2:l) és hidrokloridjává alakítjuk. így kapjuk színtelen kristályokként az l-(l-naftoil)-4- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-hidrokloridot (0,6 g) színtelen kristályokként, op.: 170-173 ’C. Elemanalízis a C25H28N2O4 . HQ . I/2H2O összegképlet alapján: számított: C: 64,43, H: 6,49, N: 6,01% kapott: C: 63,93, H: 6,37, N: 5,97%. 9. példa A 6. példa szerinti amidálási reakciót folytatjuk le 6-metoxi-2-naftoesavat (0,3 g), l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazint (0,5 g), trietil-amint (0,2 g), N,N-dimetil-formamidot (20 ml) és dietü-foszforcianidádot (0,6 ml) alkalmazva. A kapott terméket szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 4:3) és etil-éterben hidrokloridjává alakítjuk. így fehér port kapunk, amelyet etilacetát és etil-éter elegyéből átkristályosítunk és így kapjuk az l-(6-metoxi-2-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-hidrokloridot (0,35 g) színtelen kristályokként, op.: 169-173 °C. Elemanalízis a C26H30N2O5. HCl. H2O összegképlet alapján: számított: C: 61,83, H: 6,59, N: 5,55%, kapott: C: 62,10, H: 6,52, N: 5,49%. 10. példa A 6. példában leírt amidálási reakciót folytatjuk le 6,7,8-trimetoxi-l,2-dihidro-3-naftoesavat (0,53 g), l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazint (0,53 g), trietil-amint (0,2 g), N,N-dimetü-formamidot (20 ml) és dietil-foszfor-cianidátot (0,6 ml) alkalmazva. A kapott terméket szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton:l:l), majd etil-éterben hidrokloridjává alakítjuk. A kapott színtelen port etil-acetát és etil-éter 13 elegyéből átkristályosítjuk és így kapjuk az 1- (6,7,8-trimetoxi-l,2-dihidro-3-naftoü)-4-(3,4,5-t rimetoxi-benzil)-piperazin-hidrokloridot (0,8 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 203-204 °C (bomlás). Elemanalízis a C28H36N2O7 . HCl . I/2H2O összegképlet alapján: számított: C: 60,26, H: 6,86, N: 5,02%, kapott: C: 60,27, H: 6,8 l.N: 4,90%. 11. példa 6,7,8-Trimetoxi-l ,2-dihidro-3-naftoesav (1 g) és kénpor (0,25 g) elegyét 15 percig 220 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet feloldjuk etanolban. Az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-éterből átkristályosítjuk, így kapjuk az 5,6,7-trimetoxi-2-naftoesavat színtelen prizmákként (0,65 g), op.: 180-182 "C. Elemanalízis a C14H14O5 összegképlet alapján: számított: C: 64,12, H: 5,38%, kapott: C: 63,69, H: 5,40%. 12. példa A 6. példa szerinti amidálási reakciót folytatjuk le 5,6,7-trimetoxi-2-naftoesavat (0,55 g), 1-(3,4,5- trimetoxi-benzü)-piperazint (0,6 g), trietü-amint (0,2 g), N,N-dimetil-formamidot (20 ml) és dietüfoszfor-cianidátot (0,6 ml) alkalmazva. A kapott terméket szüikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton-l:l), majd hidrokloridjává alakítjuk és ezt etil-acetát és etil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk az l-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-4-(5,6,7-trimetoxi-2-naftoil)-pipe razin-hidrokloridot (0,8 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 194-198 °C. Elemanalízis a C28H34N2O7 . HCl . I/2H2O összegképlet alapján: számított: C: 60,48, H: 6,53, N: 5,04%, kapott: C: 60,57, H: 6,45, N: 5,03%. 13. példa A 6. példában leírt amidálási reakciót folytatjuk le 6,7,8-trimetoxi-l,2-dihidro-3-naftoesavat (0,67 g), 1 -(2,3,4-trimetoxi-benzü)-piperazin-dihidrokloridot (0,77 g), trietü-amint (1 g),N,N-dimetü-formamidot (20 ml) és dietü-foszfor-cianidátot (0,7 ml) alkalmazva. A kapott terméket szüikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 2:1) és hidrokloridjává alakítjuk etü-acetát és etil-éter elegyében, így az l-(2,3,4-trimetoxi-benzü)-4-(6,7,8-trimetoxi-l,2-dihidro-3-naftoü)-pip erazin-hidrokloridot (lg) kapjukszíntelen tűkristályokként, op.: 180-185 ’C. Elemanalízis a C28H36N2O7. HCl. H2O összegképlet alapján: számított: C: 59,31, H: 6,93, N: 4,94%, kapott: C: 59,21, H: 6,67, N: 4,79%. 14. példa Poralakú nátrium-metoxidot készítünk 28%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatnak csökkentett nyomáson való szárazra párlásával. A kapott termékhez hozzáadjuk 6-butoxi-3,4 -dihidrol(2H)naftalenon [Miyake és munkatársai, Chem. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
