202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202509B 10 20 mg/testtömeg, előnyösen mintegy 0,2- mintegy 5 mg/kg testtömeg, 1-5-ször, előnyösen 1-3-szor naponta. A nem orális adagolások esetén az adagolási mennyiséget ennek megfelelően határozhatjuk meg. Az előzőekben ismertetett adagolási módoknál alkalmazott gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat és gyógyászati hordozó- vagy hígítóanyagokat tartalmaznak, a készítmény orális vagy nem-orális adagolás céljára megfelelő adagolási forma. Orális adagolás céljára megfelelő készítmények például a szilárd vagy folyékony adagolási formák, ilyenek például a tabletták (a cukorral bevont vagy filmmel bevont tabletták is) a pirulák, a granulátumok, a porok, a kapszulák (a lágykapszulák is) a kenőcsök, az ecsetelés céljára szolgáló folyadékok, a szirupok, az emulziók és a szuszpenziók. Ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő a gyógyászatban általánosan alkalmazott hordozóanyagokkal és hígítóanyagokkal. A hordozó- és hígítóanyag tablettáknál például lehet laktóz, keményítő, cukor és magnézium-sztearát. A nem-orális adagolás céljára szolgáló készítmények lehetnek például injekciók és kúpok. Az injekciós készítmények adagolási formái például az intravénásán adagolható injekciós oldatok, a szubkután injekciók, az intrakután injekciók, az intramuszkuláris injekciók és a cseppinfúziók. Az injekciós oldatokat ismert módon állítjuk elő például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját injektálható oldatoknál általánosan alkalmazott steril vizes vagy olajos oldatban szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. A vizes injekciós oldatok például a fiziológiai sóoldatok, az izotóniás oldatok, amelyek glükózt és egyéb adjuvánsokat tartalmaznak, lizálószerrel, így alkohollal (például metanollal), polialkohollal (például propilén-glikollal, polietilénglikollal), továbbá nemionos felületaktív anyagokkal [például poliszorbát-80, HCO-50 (hidrogénezett ricinusolaj, polioxi-etilén (50 mól) adduktuma)] együtt is. Az olajos oldatot előállíthatjuk például szezámolajjal vagy szójababolajjal és ezeket alkalmazhatjuk szolubilizálószerrel, így benzü-benzoáttal vagy benzü-alkohollal együtt is. Az előállított injekciós oldatokat általában ampullákba töltjük. A rektális adagolás céljára szolgáló kúpokat ismert módon állítjuk elő például az (I) általános képletü vegyületeknek vagy sóiknak a kúpok előállításánál általánosan alkalmazott alapanyagba való bekeverésével, majd megolvasztással. Az előzőekben említett készítmények tartalmazhatnak egyéb hatóanyagot is mindaddig, míg ezek nem lépnek nemkívánt reakcióba az (I) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal. így például fertőző megbetegedések kezelésénél az (I) általános képletű vegyülettel vagy sójával együtt antibiotikumot is adagolhatunk az endotoxin-sokk megakadályozására. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik kiválóan abszorbeálódnak az intesztinális csatornából és kiváló PAF-antagonista hatásúak orális adagolásnál is. így tehát az (I) általános képletű vegyületek és sóik nemcsak nem-orális, azaz például injektálás9 sal, hanem orálisan is alkalmazhatók. Találmányunkat a következőkben a kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi körünket ezekre korlátoznánk. 5 1. példa 7-Metoxi-l,2-dihidro-3-naftoesav [Jacques és munkatársai, Bull. Soc. Chim. Fr„ 512(1950)], (2 g) benzol (50 ml) és tionü-klorid (2 ml) elegyét 1 órán 10 át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz benzolt (50 ml) adunk, majd a benzolt csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott 7- metoxi-l,2-dihidro-3-naftoü-kloridot feloldjuk 15 dioxánban (10 ml). A kapott oldatot hozzácsepegtetjük l-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-dihidroklorid (2,6 g), dioxán (50 ml) és trietü-amin (5 ml) elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben. A kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékle- 20 ten keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizet (300 ml) adunk, majd az így kapott reakcióelegyet etüacetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A 25 kapott olajos anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 1:1). A kapott terméket feloldjuk etanolban és az így kapott oldatot etanolos hidrogén-klorid-oldattal (5 ml) kezeljük és így kapjuk az 1 -(7 -metoxi-1,2-dihidro-3-naf- 30 toü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-hidrokl oridot (2,9 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 210-215 #C (bomlás). Elemanalízis a C26H32N2O5 . HC1 összegképlet alapján: 35 számított: C: 63,86, H: 6,80, N: 5,73%, kapott: C: 63,66, H: 6,88, N: 5,62%. 2. példa Dietü-foszfor-cianidátot (1.2 ml) hozzácsepeg- 40 tétünk 7,8-dimetoxi-l,2-dihidro-4-naftoesav (0,5 g), l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-dihidroklorid (0,87 g), trietü-amin (0,86 g) és N,N-dimetü-formamid (20 ml) elegyéhez keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsék- 45 létén, vizet (100 ml) adunk hozzá és az így kapott reakcióelegyet etü-acetáttal (100 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (he- 50 xán/aceton-l:l). Az így kapott terméket feloldjuk etü-éterben és a kapott oldatot 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldattal (2 ml) kezeljük, és így kapjuk az l-(7,8-dimetoxi-l,2-dihidro-4-naftoü)-4-(3,4,5-t rimetoxi-benzü)-piperazin-hidrokloridot (0,75 g) 55 színtelen porként. Elemanalízis a C27H34N2O6. HCl. H2O összegképlet alapján: számított: C: 60,38, H: 6,94, N: 5,22%, kapott: C: 60,25, H: 6,79, N: 5,10%. 60 3. példa 7-Metoxi-l,2-dihidro-3-naftoesav (0,22 g), 5%os, szénre felvitt palládium (0,1 g) és metanol (20 ml) elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus 65 nyomáson katalitikusán redukáljuk hidrogénnel. A 6
