202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202509B pott (I) általános képletű vegyöleteket a reakcióelegyből ismert módon választjuk el és tisztítjuk (például extrakcióval, bepárlással, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosítással, oszlopkromatográfiásan vagyvékonyrétegkromatográfiásan). Az (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módon állítjuk elő, szükséges esetben a sókat savnak vagy alkil-halogenidnek az addíciójával állítjuk elő. A (ül), (V) és (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket az (f)-(h) eljárások szerint állítjuk elő. Az eljárásokat az a., b. és c. reakcióvázlat szemlélteti. A (IX) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakciójához hasonló módon folytatjuk le. A (XI) általános képletű vegyületnek a (ül) általános képletű vegyületté való deformilezési reakcióját vízben vagy szerves oldószerben (például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, acetonban, dimetü-szulfoxidban) vagy ezek elegyében folytatjuk le 0 'C és +100 *C közötti hőmérsékleten sav (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav) vagy bázis (például káliumhidroxid, nátrium-hidroxid) jelenlétében. Az X helyén tio-karbonil-csoportot tartalmazó (ül) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az X helyén karbonücsoportot tartalmazó (ül) általános képletű vegyületet La wesson -reagenssel reagáltatjuk, a képletekben Rz jelentése formUcsoport vagy benzilcsoport. A (XII) és (TV) általános képletű vegyületek reakcióját a (III) és (ÍV) általános képletű vegyületek reakciójához hasonló módon folytatjuk le. A (Xm) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekké való átalakítása deformüezési vagy debenzilezési reakció, a deformilezési reakciót a (XI) általános képletű vegyületeknek a (ül) általános képletű vegyületekké való átalakításához hasonlóan folytatjuk le. A debenzilezési reakciót lefolytathatjuk katalitikus redukálással, a katalitikus redukciós eljárást pedig lefolytathatjuk vízben vagy szerves oldószerben (péládul metanolban, etanolban, etU-acetátban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) vagy ezek elegyében megfelelő katalizátor, például szénre felvitt palládium jelenlétében. A reakciót lefolytathatjuk normál nyomáson vagy 150 kg/cm-ig terjedő nyomáson 0 *C és +150 *C közötti hőmérsékleten, a reakció meggyorsítása céljából savat (például hidrogén-ldoridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-fluorídot, kénsavat) adagolhatunk. A (h) eljárás szerinti (i) reakciólépést (c. reakcióvázlat) megfelelő szerves oldószerben (például benzolban, toluolban, éterben) folytatjuk le mintegy 0 *C és mintegy +120 ‘C közötti hőmérsékleten bázis nélkül vagy bázis (például piridin, dimetU-anilin, trietU-amin) jelenlétében (X- karbonUcsoport vagy metUéncsoport). A (h) eljárás szerinti (ii) reakciót megfelelő szerves oldószerben (például benzolban, toluolban, éterben) folytatjuk le mintegy -20 *C és mintegy +25 *C közötti hőmérsékleten bázis (például piridin) jelenlétében (X- metüéncsoport). A reakcióban oldószerként a bázist is alkalmazhatjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (II) általános képletű vegyületekből a (XIV) általános képletű vegyületnek a (VI) általános képletű 7 vegyületté való átalakítására szolgáló (i) reakció szerint. A (II) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok irodalomból ismert eljárások szerint [Jacques és munkatársai, Bull. Soc. Chim. Fr., 512 (1950); Hashem és munkatársai, J. Med. Chem., JLSL 229 (1976); Itoh és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 2fL 504 (1978); Miyake és munkatársai, Chem. Pharm. Bull, 3L 2329 (1983); Itoh és munkatársai, Chem. Pharm. Bull.,12,130 (1984); Tamura és munkatársai, J. Agr. Chem. Soc. Japan 22.318 (1953); Organic Syntheses 2£> 28 (1946)] vagy ezekkel analóg eljárások szerint. A (II) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezd (IT) általános képletű vegyületeket — a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott — könnyen előállíthatjuk a d. reakcióvázlat szerint. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló PAF-antagonista hatásúak és alkalmazhatók a PAF következtében létrejövő vérkeringési rendellenességek megelőzésére és kezelésére. Ilyenek például a trombózis, a szélütés (például agyvérzés, agytrombózis), szívinfarktus, angina pectoris, tromboflebitis, vesegyulladás (például gluomerulonephritis), diabetikus nephritidek, sokkok (például súlyos fertőzd betegségek vagy operáció után megfigyelhető endotoxin-sokk, intravaszkuláris hemagglutinációs-tünetek, anaphylaktikus-sokk, hemorrhágiássokk), a gyomor-bél-rendszer PAF által okozott megbetegedései (például gyomorfekély), allergiával illetve gyulladással kapcsolatos megbetegedések (például légcsőasztma, psoriasis), tüdőgyulladás, belső szervátültetésnél a PAF mennyiségének növekedése következtében létrejövő kivetési tünetek, a belső szervek (például a szív, a máj és a vese) elégtelen működése operációk után, az (I) általános képletű vegyületek és sóik alacsony toxieitásúak, így alkalmazhatók orálisan vagy nem-orálisan porként vagy gyógyászati készítményekként megfelelő adagolási formákban emlősöknek (például embereknek, nyulaknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak, egereknek). Az adagolási mennyiség függ a kezelt betegtől, a kezelendő betegségtől, a beteg állapotától és az adagolás módjától. Ha az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját felnőtteknek adagoljuk megelőzés vagy gyógyítás céljából, a hatóanyagot célszerűen intravénás injekcióban egyszeri adagban mintegy 0,01- mintegy 20 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,1- mintegy 10 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen mintegy 0,1-2 mg/kg testtömeg mennyiségben adagoljuk mintegy 1-5-ször, előnyösen 1-3-szor naponta. Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját cseppinfúzióban is adagolhatjuk egyetlen adagban mintegy 1-5-ször, előnyösen 1-3-szor naponta. Az egyéb nem orális adagolási módok esetén, valamint orális adagolásnál a hatóanyag mennyiségét az előzőeknek megfelelően választhatjuk meg. Ha a sokk tünetei nagyon komolyak, a tünetektől függően az adagolási mennyiség növelhető. Ha az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóját megelőzés vagy gyógyítás céljából például trombózisnál, légcsőasztmánál, vesegyulladásnál fenőtteknek orálisan adagoljuk, az adagolási mennyiség általában egyszeri adagban mintegy 0,05- mintegy 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
