202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MU 202509 B megadott — re&gáltatjuk amidkötés kialakítására alkalmas reagens jelenlétében, vagy d. olya» (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A, R jelentése és m értéke a megadott és X jelentése metiléncsoport — egy (V) általános képletű vegyületet egy (VQI) általános képletű vegyülettel — a képletben R jelentése a megadott — reagáltatjuk redukciós körülmények között és kívánt esetben az A helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket redukáljuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk. Az a. eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet — a képletben A jelentése a megadott — a (Hl) általános képletű vegyülettel — a képletbe» a szubsztituensek jelentése a megadott— dehidratációs kondenzálási reakciónak vetjük alá. A dehidratációs kondenzálási reakció alkalmas például amidkötésnek ismert módon történő kialakítására. A dehidratációs kondenzálási reakciót amidkötés kialakítására alkalmas reagens, így például diciklohexil-karbodiimid, N.N’-karbonil-diimidazol, dietü-foszforilazid, dietil-foszfor-cianidát felhasználásával folytatjuk le, vagy lefolytathatjuk a (II) általános képletű vegyületnek a (IÚ) általános képletű vegyülettel való reakciójával azt követően, hogy a (II) általános képletű vegyületet fenollal, így például 2,4,5-triklór-fenollal, pentaklórfenollal, pentafluor-fenollal, 2-nitro-fenollal, 4-nitro-fenollal vagy N-hidroxi-vegyülettel, így N-hidroxi-szukcinimiddel, 1-hidroxi-benztriazollal, N- hidroxi-piperidinnel, N-hidroxi-5-norbomén-2,3- dikarboxi-imiddel, aktív észterré alakítottuk vagy pedig reagáltathatjuk a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel azt követően, hogy a (II) általános képletű vegyületet savkloriddal, így etü-klór-karbonáttal, izobutü-klór-karbonáttal, benzü-klór-lcarbonáttal vegyes anhidriddé alakítottuk. Az amidkötést kialakító reakciót meggyorsíthatjuk úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet közvetlenül reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel vagy pedig úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet azt követően reagáltatjuk a (ül) általános képletű vegyülettel, hogy az aktív észterévé vagy vegyes anhidridjévé alakítottuk, előnyösen szerves bázis, így tercier amin (trietil-amin vagy N-metil-piperidin) jelenlétében. A reakcióhőmérséklet mintegy -20 'C és mintegy +50 °C közötti, előnyösen mintegy-10 °Cés mintegy+25 ’C közötti. A reakcióban oldószerként alkalmazhatunk dioxánt, tetrahidrofuránt, acetonitrüt, piridint, N,N- dimetü-formamidot, NJí-dimetU-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, N-metü-pirrolidont, kloroformot, metüén-kloridot és ezeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy elegyeikként. Az a. eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (TV) általános képletű vegyületet — a képletben A jelentése a megadott és W jelentése halogénatom—a (ül) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót általában víz vagy szerves oldószer (például acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dime-5 til-szulfoxid, tetrahidrofután, benzol, toluol, etüacetát, kloroform, metüén-klorid) jelenlétében vagy ezek nélkül folytatjuk le mintegy -20 ‘C és mintegy +150 “C közötti hőmérsékleten. A reakció meggyorsítása céljából bázist, így kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, piridint, dimetil-amint adagolhatunk. A b. eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületet — a képletben A jelentése és m értéke a megadott — a (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R és X jelentése a megadott és Y jelentése halogénatom (X: metiléncsoport vagy karbonilcsoport) vagy RaS02-0- általános képletű csoport (Ra jelentése 1-4 szénatomos alkü-, trifluor-metü-, fenil- vagy p-tolil-csoport) (X metiléncsoport) reagáltatjuk. A reakciót lefolytathatjuk vízben vagy szerves oldószerben (például acetonitrüben, dimetü-formamidban, dimetü-acetamidban, dimetüszulfoxidban, tetrahidrofuránban, acetonban, metü-etil-ketonban, benzolban, toluolban), az oldószereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy elegyeik formájában, és a reakcióhőmérséklet mintegy -20 ’C és mintegy +150 °C közötti. A reakcióban alkalmazhatunk bázist, így kálium-karbonátot, nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, piridint, trietüamint. A c. eljárás szerint X helyén karbonücsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítunk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületet a (VD) általános képletű vegyülettel — a képletben R jelentése a megadott—dehidratációs kondenzálási reakciónak vetjük alá. A dehidratációs kondenzálási reakciót a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál leírtak szerint folytathatjuk le. A d. eljárásban az X helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy az (V) általános képletű vegyületet redukciós körülmények között a (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R jelentése a megadott —kondenzáljuk. A redukciós kondenzálási reakciót például katalitikus redukcióval folytatjuk le, katalizátorként fémet, így platinát, palládiumot, Raney-nikkelt, rádiumot vagy fémeknek adott esetben hordozóanyaggal (például szénnel) alkotott elegyét alkalmazva. A redukciót lefolytathatjuk fémhidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel, Űtium-bór-hidriddel, lítium-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy fém-nátriummal, fém-magnéziummal és alkoholokkal, vagy fémmel, így vassal, cinkkel, és savval, így hidrogénkloriddal vagy ecetsavval, továbbá elektrolitikus redukcióval vagy reduktázzal történő redukcióval. Az előzőekben említett reakciót általában víz vagy szerves oldószer (például metanol, etanol, etü-éter, dioxán, metüén-klorid, kloroform, benzol, toluol, ecetsav, N,N-dimetü-formamid, NJí-dimetü-acetamid) jelenlétében f olytat juk le és a reakcióhőmérséklet az alkalmazott redukciós eljárástól függően általában mintegy-20 ’Cés+100 *Cközőtti.Areakciót lefolytathatjuk normál nyomáson, de szükséges esetben megemelt vagy csökkentett nyomást is alkalmazhatunk. Az előzőekben ismertetett eljárások szerint ka6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
