202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202509 B 80. példa 2,3 -Di(benzU-oxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benz ocikloheptén-2-on (6,0 g), nátrium-metoxid (4,4 g) és dimetil-karbonát (80 ml) elegyét 6 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhezvizet és híg sósav-oldatot adunk és a savas oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkkentett nyomáson bepároljuk, így kristályok válnak ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk, így kapjuk a 2,3-di(benzü-oxi)-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzocikloheptén-8-karbonsav-metil-észtert (6,7 g), op.: 106-108 *C (színtelen tűkristályok, etilacetát/hexán elegyéből átkristályosítva). Elemanalízis a C27H26O5 összegképlet alapján: számított: C: 75,33, H: 6,09%, kapott: C: 75,36, H: 5,89%. Metilén-klorid (80 ml) és metanol (100 ml) elegyében feloldjuk az előzőek szerint kapott terméket. A kapott oldathoz kis részletekből nátriumbór-hidridet (1,5 g) adunk. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott 2,3-di(benzil-oxi)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-8-karbonsav-metü -észtert feloldjuk metanolban (150 ml). A kapott oldathoz 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot (100 ml) adunk és a reakcióelegyet 60 'C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez tömény sósav-oldatot (15 ml) adunk és a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz dioxánt (50 ml) és tömény sósav-oldatot (4 ml) adunk és a reakcióelegyet 15 percig keverjük 80 ‘C hőmérsékleten. Víz hozzáadagolása után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etüacetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 2,3-di(benzü-oxi)-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-karbonsavat színtelen tűkristályokként (3,75g),op.: 180-181 *C. Elemanalízis a C26H24O4 összegképlet alapján: számított: C: 77,98, H: 6,04%, kapott: C: 78,05, H: 6,09%. 81. példa 2,3-Di(benzü-oxi)-6,7 -dihidro-5H-benzociklo heptén-8-karbonsav (3,0 g), tionü-klorid (4 ml) és toluol (40 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott savldoridot feloldjuk metilén-kloridban (30 ml) és a kapott oldatot keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 1- (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-piperazin (2,52 g), trietilamin (2,S«nl) és metilén-klorid (50 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban, híg sósav-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett 43 nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az l-[2,3-di(benzil-oxi)-6,7-dihidro-5H- benzocikloheptén-8-il-karbonil]-4-(3,4,5-trimeto xi-benzoü)-piperazint színtelen tűkristályokként, op.: 130-132 ‘C. Elemanalízis a C40H42N2O7 összegképlet alapján: számított: C: 72,49, H: 6,39, N: 4,23%, kapott: C: 72,38, H: 6,46, N: 4,22%. 82. péálda Ecetsavban (40 ml) feloldunk l-[2,3-di(benzüoxi)-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-U-karbo nü]-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-piperazint (4,0 g). A kapott oldathoz 30%-os, ecetsavban készített hidrogénbromid-oldatot (40 ml) adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizet és etü-acetátot adunk, majd összerázzuk. A szerves fázist vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer, aceton/etü-acetát/hexán/metilén-klorid- 2:1:1:1), így kapjuk az l-(2,3-dihidroxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-ü-karbonü)- 4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-piperazint (1,25 g). A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 206-207 XL Elemanalízis a C26H30N2O7 . IMH2O összegképletalapján: számított: C: 64,12, H: 6,31, N: 5,75%, kapott: C: 64,22, H: 6,15, N: 5,73%. 83. példa 2,3-Dimetoxi-5,6,7,8,9,10-hexahidrobenzocikl ooktén-5-on [R. Legros és P. Cangiant, Compt. Rend., 250. 147 (I960)] (0,8 g), nátrium-metoxid (0,34 g) és dimetil-karbonát (3,6 ml) elegyét 2 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 1 n sósav-oldatot (20 ml) tartalmazó jeges vízbe öntjük és a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a 2,3-dimetoxi-5-oxo- 5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzociklooktén-6-karbo nsav-metü-észtert kapjuk halványsárga olajos termékként (0,85 g), amelyet metanolban (25 ml) és metilén-kloridban (15 ml) oldunk. A kapott oldathoz nátrium-bór-hidridet (0,4 g) adunk keverés közben kis részletekben. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. Víznek (50 ml) a hozzáadagolása után a reakcióelegyet alaposan összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metanol (3 ml) és aceton (10 ml) elegyében. A kapott oldathoz 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (10 ml) adunk és a reakcióelegyet 10 percig 60 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, majd sósav-oldattal megsavanyítjuk és a kapott reakcióelegyet etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz dio-44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
