202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
.HU 202509 B 46 xánt (8 ml) és tömény sósav-oldatot (3 ml) adunk és a kapott reakcióelegyet 30 percig 90 'C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet (50 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 2,3-dimetoxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzociklooktén-9-karbonsavat (0,6 g). A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 200-201 ‘C. Elemanalízis a C i sH 18O4 összegképlet alapján: számított: C: 68,69, H: 6,92%, kapott: C: 68,56, H: 6,99%. 84. példa 2.3- Dimetoxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzociklookt én-9-karbonsav (0,25 g), tionü-klorid (0,7 ml) és toluol (5 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (5 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 2,3-dimetoxi- 5,6,7,8-tetrahidrobenzociklooktén-9-karbonü-ldo ridot feloldjuk metüén-kloridban (3 ml). A kapott oldatot 3 perc alatt keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-hidroklorid (0,37 g), trietü-amin (0,58 g) és metilén-klorid (8 ml) elegyéhez. A kapott reakcóelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (30 ml) adunk és a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilén-ldoriddal (10 ml) extraháljuk. A metüén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárol juk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát/etanol- 10:15:2), így kapjuk az l-(2,3-dimetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-benzociklooktén-9-il-karbonil)-4-(3,4,5-trimetoxi-b enzoil)-piperazint színtelen olajos termékként (0,45 g). Az előzőek szerint kapott terméket (0,45 g) etanol és etil-éter elegyében hidrokloridjává alakítjuk, így kapjuk az l-(2,3-dimetoxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzocildooktén-9-U-karbonü)-l-(3,4,5-trimetox i-benzü)-piperazin-hidrokloridot (0,45 g) színtelen prizmaként, op.: 200-203 *C. Elemanalízis a C29H38N2O6 . HQ összegképlet alapján: számított: C: 63,67, H: 7,19,N: 5,12%, kapott: C: 63,67, H: 7,20, N: 5,03%. 85. példa 2.3- Dimetoxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzocildookt én-9-karbonsav (0,3 g), tionü-klorid (0,8 ml) és toluol (6 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (5 ml) adunk és a kapott reakcióelegyet ismét csökkentett nyomáson bepároljuk. így a 2,3-dimetoxi-5,6,7,8- tetrahidrobenzociklooktén-9-karbonü-kloridot kapjuk, amelyet metüén-kloridban (3 ml) oldunk. A kapott oldatot 3 perc alatt keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük l-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)piperazin-hidrokloridnak (0,4 g), trietü-aminnak 45 (0,43 g) és metüén-kloridnak (8 ml) az elegyéhez és a kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizet (20 ml) adunk és a metüén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metüén-kloriddal (10 ml) extraháljuk. A metüén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tiszítjuk (etü-acetát/hexán/etanol- 15:10:2), így kapjuk az l-(2,3-dimetoxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzociklooktén-9-ü-karbonü)-4-(3,4,5-tr imetoxi-benzoü)-piperazint (0,47 g). A kapott terméket etü-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen prizmákat kapunk, op.: 170-171 “C. Elemanalízis a C29H36N2O7 összegképlet alapján: számított: C: 66,40, H: 6,92, N: 5,34%, kapott: C: 66,50, H: 7,00, N: 5,28%. 86. példa A 62. példa szerint előáüított l-(2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-ü-karbonü)- 4-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazinnak (1,0 g) etanolban (50 ml) készített oldatához 10%-os, szénre felvitt paüádiumot (50 mg) adunk, majd hidrogénlégkörben katalitikusán redukáljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz étert adunk és a reakcióelegyet keverjük. így kapjuk az l-(2,3- dimetoxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzocikloheptén-6-ü -karbonü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazint színtelen porként. NMR-spektrum (CDCI3) 8:1,80-2,25 ppm (4H, multiple«), 2,50-3,8 ppm (5H, multiple«), 3,33- 3,80 ppm (8H, multiple«), 3,85 ppm (15H, szingulett, OCH3), 6,59 ppm (2H, szingulett), 6,63 ppm (2H, szingulett). IR-spektrum v'inax cm"1:2950,1650,1590. 87. példa 2,3-Dihidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocik loheptén-5-on (10 g), benzü-klorid (8 g), vízmentes kálium-karbonát (9 g) és aceton (200 ml) elegyét 2 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etü-acetátban. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer hexán/etü-acetát/metüén-klorid- 3:1:1), így kapjuk a 2-(benzüoxi)-3-hidroxi-ő,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklo heptén-5-ont (8,8 g). A kapott terméket etü-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 127-128 'C. Elemanalízis a C1 sH 18O3 összegképlet alapján: számított: C: 76,57, H: 6,43%, kapott: C: 76,39, H: 6,44%. Az előzőek szerint kapott termék (5,0 g), dimetüszulfát (3,4 g), vízmentes kálium-karbonát (5,0 g) és N>N-dimetU-formamid (60 ml) elegyét 24 órán át 80 'C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, majd etü-acetáttal extraháljuk. Aszerves fázist vízzel, híg sósav-oldattal, nátri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
