202507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benztiazolil-karboxamid-származékok előállítására
HU 202507B 3 4 mindegyike hidrogénatom, X jelentése 6-fenilcsoport, Y pedig hidrogénatom; amelyekben Q jelentése -NH- csoport, R4 ésR5 mindegyike hidfogénatom;amelyekbenQjelentése-S-csoport,R4 ésR5 mindegyike hidrogénatom, X jelentése 5-fluoratom 5 és Y hidrogénatom; és amelyekben Q jelentése -NH- csoport, R4 és R5 mindegyike metilcsoport, X jelentése 6-cianocsoport, Y hidrogénatom. Egy másik előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z hidro- 10 génatom és R jelentése olyan 4-helyzetű (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, m értéke 1, míg R3, R4 és R5 mindegyike hidrogénatom. Különösen előnyösek ebben a csoportban azok a vegyületek, amelyekben X jelentése 6-nitrocsoport, Y pe- 15 dig hidrogénatom; és amelyekben X jelentése 5-fluoratom és Y jelentése 6-fluoratom. A leírásban és az igénypontokban előforduló 1 -4 szénatomos alkücsoport megjelölés olyan alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek 1 -4 szénatomot tar- 20 talmaznak. Az (I) és (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely M-CO2H általános képletű sav származékát, vagy ha M (e) képletű csoport, mejyben R7 jelentése (b) képletű cső- 25 port, s abban R4 és R5 hidrogénatom, akkor annak átmenetileg védett származékát egy (V) általános képletű 2-amino-benzotiazollal vagy ennek alkálifémsójával reagáltatjuk valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, lényegében a reak- 30 ció befejeződéséig, és kívánt esetben alkilezzük azt a terméket, amelyben R1 hidrogénatom, és/vagy sót képzünk. Az aktivált sav valamely savhalogenid vagy aktivált észter vagy vegyes anhidrid lehet. Az előnyös 35 acilező szer az N-hidroxi-szukcinimid-észter vagy a savklorid. A kapcsolódási reakciót úgy vitelezhetjük ki, hogy egy mól megfelelő benzoesav- vagy tiazolilkarbonsav-N-szukcinimid-észter-hidrokloridot 1- 40 2 mól 2-aminobenzotiazollal és körülbelül 0,01 mól hidrokinonnal érintkeztetünk valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így dimetüformamidban, dimetU-szulfoxidban vagy N-metü- 2-pirrolidonban. A reakcióelegyet sötétben mele- 45 gítjük körülbelül 1 -36 óra hosszat 20-180 ”C-os reakcióhőmérsékleten. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet metanollal hígítjuk, szűrjük szükség esetén és a szűrletet protonozott formában lévő ioncserélő 50 gyantára visszük (pH- 5-6). Ilyen gyanta például a GC 50, amely az Aldrich Chemical Co., Inc. cég terméke. A gyanta-termékkomplexet ezt követően megfelelően mossuk metanollal, vízzel, dimetüszulfoxiddal, dimetü-formamiddal, acetonitrülel 55 vagy ezek elegyeivel annak érdekében, hogy eltávolítsuk róla a nemreagált 2-aminobenzotiazol kiindulási vegyületet. A terméket úgy szabadítjuk fel a komplexből, hogy a komplexet valamely sav, így hidrogénklorid, 60 hidrogénbromid, metán-szulfonsav, tejsav vagy ecetsav 0,1-0,01 mólos oldatával kezeljük oldószerekben, így vízben, metanolban vagy acetonitrüben. A mosófolyadékokat egyesítjük és betöményítjük. A terméket a sav sójaként elkülönítjük olymódon, 65 hogy kicsapjuk az oldat betöményítése útján és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A terméket továbbtisztíthatjuk úgy, hogy valamely oldószerből, így dimetü-formamidból, tetrahidrofuránból, etüacetátból, dimetü-szulfoxidból, N-metü-2-pirrolidonból vagy metanolból vagy ezek elegyeiből átkristályosítjuk. E módszer egy változata szerint a kérdéses sav N- hidroxi-szukcinimidészterét vagy adott esetben savaddíciós sóját 1,0-2,0 mól megfelelő 2-aminobenzotiazol-hidrokloriddal, 0,01 mól hidrokinonnal és kívánt esetben 4-dimetilamino-piridinnel érintkeztetjük valamely a reakcióval szemben közömbös, vízmentes oldószerben, így dimetü-formamidban, dimetü-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, etü-acetátban, benzolban, toluolban, acetonitrüben, N-metü-2-pirrolidonban vagy ezek elegyeiben. A reakcióidő körülbelül 1-36 óra a reakcióhőmérséklettől függően, amely körülbelül 20-180 ”C tartományban van. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük lehűlni és a kicsapódott szflárd anyagot, amely rendszerint a kívánt termék savaddíciós sója, szűréssel elkülönítjük. A szűrletet, amely a visszamaradt terméket tartalmazza, körülbelül 7-9 pH eléréséig valamely bázissal, így piridinnel, vizes alkáli-hidrogénkarbonátokkal vagy alkáli-hidroxidokkal kezeljük és a terméket semleges formában szűréssel vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel, így etü-acetáttal, metüénkloriddal, kloroformmal vagy dietü-éterrel való extrahálás útján elkülönítjük. Az elkülönített terméket ezt követően savaddíciós sóvá alakítjuk, olymódon, hogy a semleges termék oldatát egyenértéknyi mennyiségű megfelelő szervetlen vagy szerves savval kezeljük. Az eredetüeg kapott savaddíciós sót bármely előzőleg említett átkristályosításra használt oldószerből kikristályosítjuk, de eljárhatunk úgy is, hogy a kapott terméket semleges vegyületté alakítjuk olymódon, hogy a só vizes oldatát 7- 10 pH-ra állítjuk be. és a semleges terméket a fent leírt módon elkülönítjük. Egy második eljárásváltozat az (I) és (II) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására abban áll, hogy egy mól megfelelő benzoesavat vagy tiazolü-karbonsavat egy mól N-, O-bisztrimetü-szilil-acetamiddal hozunk érintkezésbe tetrahidrofuránban emelt hőmérsékleten addig, ameddig az elegy homogénné nem válik és ezt követően 2 mól tionil-kloridot adunk hozzá. A keletkező savklorid kapcsolóreagenseket savaddíciós sókként kicsaphatjuk. Más változatban a savkloridokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savakat nagy feleslegben lévő tionü-kloriddal együtt melegítjük megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban, ezt követően betöményítjük vákuumban és így a kívánt közbenső savklorid-hidrokloridsót kapjuk. A fent említett savkloridokat általában tisztítás nélkül használjuk a következő kapcsolási reakcióban. A gyakorlatban egy mól savldorid-hidrokloridot 1,0-4,0 mól kívánt 2-amino-benzotiazollal kezelünk a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így az előzőekben említett oldószerekben, ha valamely aktivált észtert használunk savklorid he-3
