202507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benztiazolil-karboxamid-származékok előállítására

HU 202507B

1

2

A találmány aromás és heterociklusos karboxamid-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Mivel a rákbetegség a második a szív- és érrendszeri betegségek után, amely a halálozások fő okozója az embereknél, jelentős erőfeszítések és kutatások történtek olyan kemoterápia kifejlesztésére, amelynek a segítségével sikeresen gyógyíthatók az emberiséget sújtó különféle rákbetegségek. A daganatos betegségek, a tumorfélék az emberiséget terhelő rákos megbetegedések egyike, amelyeknél új szövetek tömeges burjánzása megy végbe, amely fizikai károsodást okoz és elvonja a test éltető energiáit.

Az utóbbi időben felfedezett antitumor-hatású vegyületek természetes termékek voltak. Ilyen vegyületek a tengeriszivacsból kivont heterociklusos laktámok (4 729 996. számú USA-beli szabadalmi leírás), az indolalkaloidok szukcinimid-származékai (4 667 030. számú USA-beli szabadalmi leírás) és szintén a tengeriszivacsból kivont indoldionszármazékok (4 731366. számú USA-beli szabadalmi leírás). Ugyancsak tumorellenes hatásúnak bizonyultak egyes savak karbamid-származékai (4 677 111. számú USA-beli szabadalmi leírás).

A 4 563 527. számú USA-beli szabadalmi leírásban naftilamidineksorozatát ismertetik, mint antitripszin-, anti-plazmin-, anti-kallikrein- és antitrombin-szereket.

Munkánk során felismertük, hogy az (I), (II) és (IH) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetüeg elfogadható sóik tumorgátló hatással rendelkeznek.

E vegyületek az (A) általános képlettel foglalhatók össze. A képletben

M jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport;

X és Y közül egyiknek a jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 1-5 szénatomos alkiltiocsoport, 1-5 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1-5 szénatomos alkil-szulfonü-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, nitrocsoport, trifluor-metü-csoport, karbamoilcsoport,N,N-di-(l-3 szénatomos alkü)-karbamoilcsoport, fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, cianocsoport, vagy hidroxi-(l-5 szénatomos alkil)csoport;

másiké hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, fluor- vagy klóratom; vagy

X és Y együtt a 2 szénatomjukkal 6,7-helyzetű benzplgyűrűt alkot;

R1 jelentése hidrogénatom vagy metücsoport;

a (d) és (e) képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi:

vagy (b) általános képletű csoport;

R jelentése (a) általános képletű csoport; ahol

mértéke 1;

n értéke 0,1 vagy 2;

R3, R4 és R5 mindegyike hidrogénatom;

Q jelentése -CH2-, -NH- vagy -S- csoport;

p értéke 0,1,2 vagy 3;

R4 és R3 két hidrogénatom vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoport, vágy együtt azzal a nitroZ hidrogénatom; R7 jelentése (a)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

génatommal, amelyhez kapcsolódnak, piperidinocsoportot alkotnak;

R2 jelentése pedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

azzal a megszorítással, hogy azokban a vegyületekben, amelyekben M (d) képletű csoport, az R szubsztituens m- vagy p-helyzetben helyezkedik el a karbonilcsopor t kapcsolódásához viszonyítva,

és abban az esetben, ha a (b) képletű csoportban Q jelentése -NH- vagy -S- csoport, akkor p értéke 2 vagy 3.

Előnyösek e vegyületek csoportjában azdc a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 jelenatom, R hidrogénatom és R hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek ebben a csoportban azok a vegyületek, amejvekben X jelentése 6-trifluor-metil-csoport, Y és RZ mindegyike pedig hidrogénatom; amelyekben X jelentése 5-fluoratom, Y hidrogénatom és Rz izopropücsoport; amelyekben X jelentése 4-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és R2 etücsoport; amelyekbenX jelentése 5-fluoratom, Y hidrogénatom és Rz metücsoport; amelyekben X jelentése 5-fluoratom, Y jelentése 7-fluoratom és R2 etücsoport; amelyekben X jelentése 4-fluoratom, Y jelentése 7-metücsoport és R2 etücsoport; amelyekben X jelentése 6-cianocsoport, Y hidrogénatom és R2 metücsoport; amelyekben X jelentése 5-klóratom, Y jelentése 6-metücsoport és R2 hidrogénatom; amelyekben X jelentése 7-trifluor-metü-csoport, Y jelentése 6-klóratom és R2 hidrogénatom; amelyekben X jelentése 6-fenücsoport, Y jelentése 4-metoxicsoport és R2 hidrogénatom; amelyekben X jelentése 5-fluoratom, míg Y és R2 mindegyike hidrogénatom; amelyekben X jelentése 5-klóratom, Y hidrogénatom és R2 metücsoport; amelyekből X jelentése 5-fluoratom, Y hidrogénatom és R2 etücsoport; amelyekben X fenücsoport, Y és Rz pedig etücsoport; amelyekben X fenücsoport, Y és R2 pedig hidrogénatom; amelyben X jelentése 5-fluoratom, Y jelentése 6-fluoratom és R2 hidrogénatom; amelyben X

atom, Y jelentése 6-brómatom és R hidrogénatom; és amelyekben X jelentése 5-fluoratom, Y hidrogénatom és R2 brómatom.

Ugyancsak előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, m értéke L R , R3, R4 és R5 mindegyike hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport. Különösen előnyösek ebben a csoportban azok a vegyületek, amelyekben X jelentése 7-fluoratom, Y jelentése 6- fluoratom, W jelentése 4-metoxicsoport és R2 etücsoport.

A (II) általános képletű vegyületek egy harmadik előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben R jelentése (b) általános,képletű csoport, amelyben p értéke 2, R4 és R3 mindegyike hidrogénatmn vagy 1-3 szénatomos alkücsoport, mígR1 és R2 mindegyike hidrogénatom. Különösen előnyösek ebben a csoportban azok a vegyületek, amelyekben Q jelentése -S- csoport, r” és R3

2