202506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazolon-származékok előállítására

HU 202506B

0,1-1,0 mg/kg/nap. Némely esetben ezeknél kisebb vagy nagyobb dózisra lehet szükség, mert a dózis szükségszerűen változik az egyed életkorától, testsúlyától és a kezeléskor bekövetkező reagálásától, valamint a paciens szimptómáinak súlyosságától, 5 továbbá az adagolandó konkrét vegyület potenciájától.

Orális adagolásnál az (I) általános képletű vegyületek például tabletták, porok, szirupok vagy kapszulák vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók alakjá- 10

ban adagolhatok. Orális használatra szánt tabletták esetében a szokásosan használt hordozók közé tartozik a laktóz és a kukoricakeményítő, és csúsztatószereket, mint magnézium-sztearátot adunk hozzá. Kapszulák esetében hasznos hígítószer a laktóz és a 15 szárított kukoricakeményítő. Ha orális használatra vizes szuszpenzióra van szükség, akkor az aktív komponenst emulgeáló- és szuszpendálószerekkel kombináljuk. Kívánt esetben a készítményhez bizonyos édesítő- és/vagy ízesítőszerek is adhatók. Int- 20 ramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás használatra általában az aktív hatóanyag steril oldataitkészítjük el, és azoldatokpH-ját megfelelően beállítjuk és puff erőijük. Intravénás használatra az oldott anyag totális koncentrációját eile- 25

nőrizni kell, hogy a készítményt izotóniássá tegyük.

A találmányt az alábbi példák szemléltetik. Érthető azonban, hogy a találmányt e példák részletei nem korlátozzák. A magmágneses rezonancia (NMR) spektrumokat, amennyiben másként nem 30 jelezzük 270 MHz frekvencián vettük fel perdeutero-dimetü-szulfoxidos oldatban (DMSO-dó), és a csúcsok helyzetét mUlimod rész (ppm) egységekben adjuk meg a tetrametil-szilántól lefelé. A csúcsok

5

alakját a következőkkel jelöljük: s- szinglett; m= multiplet; b- széles.

1. példa

6-(Fenü-amino)-2-benzoxazolon

2-fenüdiazo-5-(fenü-amino)-fenolt (1,0 g-ot, azaz 3,46 mmólt) 200 mg 5%-os palládium-szénen etü-acetátban hidrogénezünk 1,5 órán át. Ehhez a hidrogénezett oldathoz 3,46 mmól triklór-metükloroformiátot adunk 5 °C-on. A keverést szobahőmérsékleten 10 percig folytatjuk. 5 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és azt szobahőfokon 30 percig keverjük. A palládium-szenet leszűrjük, és a szűrlethez telített vizes nátrium-bikarbonát-oldatot adunk. A szerves anyagot háromszor 30 ml etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etü-acetátos extraktumokat egyesítjük, lúggal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Olajos nyersterméket kapunk. Az olajat szüikagélen kromatografáljuk, 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 496 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 167-168 °C.

IR (nu jól): 3500,3450,3280,1740,1650 cm'1.

H-NMR-spektrum: 11,38 (széles s, 1H); 8,07 (1H, s), 7,20 (2H, t), 6,75-7,01 (6H,m).

Enalízis a C13H i0N2O2 képlet alapján: számított: C: 69,01, H: 4,46, N: 12,38%,

talált: C: 68,94, H: 4,45, N: 12,35%.

2-6. példák

Az 1. példában leírt eljárást követjük, és a megfelelő reagensekből kiindulva az alábbi (la) általános képletű vegyületeket állítottuk elő:

6

I. táblázat

Példa

száma

R2

Op. ”C

IRÍcm'1)

NMR

2.

(2)

144-145

3400,1740

11,36 (1H, széless), 7,99 (1H, s), 7,11-6,78 (5H, m), 6,60 (lH,d), 2,23 (3H,s).

3.

(3)

226-227

3300,1760

11,44 (1H, széles s), 8,27 (2H, s), 7,98 (1H, d),

7,39-7,34 (1H, m), 7,22-7,17 (1H, m), 7,06 (1H, d), 6,91-6,88 (lH,m).

4.

(4)

146-147

3430,3250, 1760,1730

11,33 (1H, széles s), 7,28 (1H, s), 7,16 (1H, d),

7,08-7,06 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=8,06Hz), 6,88-6,81 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J=8,06Hz), 2,19 (3H, s).

5.

(5)

160-161

3350,1755

11,32 (1H, széles s), 7,92 (1H, s), 7,03 (2H, d), 6,95-6,90 (un. m), 6,80 (1H, m), 2,21 (3H, s).

6.

(6)

140

3410,3225, 1775,1735

11,33 (1H, széles s), 7,94 (1H, széles s), 7,05-7,01 (2H, m), 6,95-6,91 (4H,m), 6,80 (lH,dd), 2,48 (2H,t), 1,57-1,45 (2H, m), 1,37-1,23 (2H, m), 0,89 (3H, t).

7. példa 60

6-[(4-Klór-fenil)-amino]-2-benzoxazolon 2,07 g 5,83 mmól 5-[(4-klór-fenU)-amino]-lbenziloxi-2-nitro-benzolt 1,00 g 5%-os palládiumszénen etü-acetátban 2 órán át hidrogénezünk. Ehhez a hidrogénezett oldathoz5,83 mmól triklór-me- 65

tü-kloroformiátot adunk 5 °C-on. Akeverést szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A palládium-szenet leszűrtük, és a szűrlethez telített nátrium-bikarbonát-oldatot adunk. A szerves anyagot kétszer 50 ml etil-acetát-4