202506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazolon-származékok előállítására
HU 202506B akkor kálium-karbonát használata mellett magasabb, kb. 100 "C és 120 ”C közötti reakcióhőmérséklet alkalmazható. Abban az esetben, ha R4 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre kálium-terc-butoxid jelenlétében. Ha R4 jelentése formilcsoport vagy bármely, bázisokkal szemben labilis csoport, akkor a (VIII) általános képletű termékből leszakad a védőcsoport, és ez az R4 csoport eltávolításával jár ebben a lépésben. Abban az esetben, ha R4 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor eltávolítását előnyösen savas közegben végezzük, ha már az (IA) általános képletű vegyületet megkaptuk, mely esetben Rí jelentése még mindig terc-BOC. A (IX) általános képletű vegyületek előállításánál ugyanolyan reakcióhőmérsékletet alkalmazunk, mint a (VHI) általános képletű vegyületek szintézisénél. Ezt a reakciót előnyösen kb. 0 °C és 25 “C közötti hőfokon, kálium-terc-butoxid jelenlétében kb. 0,5 ’C és 2,0 óra közötti időtartammal haj tjük végre. A (IV), (Vm) és (IX) általános vegyületek bármelyikének hidrogénezése, majd a (X) vagy (XI) általános képletű közbenső terméknek valamely olyan (XH) általános képletű vegyülettel történő reagáltatása, amelyben Z és Z’ szubsztituensek mindegyikének jelentése alkalmas eltávolítható csoport, az (IA) vagy (IB) általános képletű termék előállítását teszi lehetővé. A hidrogénezést általában palládiumszénnel, poláros oldószerben, például etü-acetátban, kis nyomáson (1-3 atm.) és szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A hidrogénezés általában néhány óra alatt teljesen végbemegy. A (X) és (XI) általános képletű, bifunkcionális közbenső vegyület izolálható és a szokásos módon, például átkristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítható. Megfelelőbb azonbap ezt az anyagot nem izolálni, hanem a (XII) általános képletű reagenssel in situ érintkeztetni. Ezt az egylépéses eljárást megfelelő módon a hidrogénezési reakciót követően hajtjuk végre úgy, hogy a (XII) általános képletű vegyületnek körülbelül ekvimoláris mennyiségét adjuk hozzá oldószerrel vagy anélkül. Reprezentáns (XH) általános képletű vegyületek a foszgén, a dimetil-karbonát, dietükarbonát, karbamid, NJí-karbodiimidazol, metilkloroformiát és tri-klórmetü-kloroformiát. Előnyösen tri-klórmetü-kloroformiátot használunk. Az ehhez a kapcsolódáshoz használt oldószer vagy ugyanaz, mint amit a hidrogénezéshez használtunk, vagy olyan oldószer, ami elegyedik a hidrogénezéshez használt oldószerrel, és iners is. Az előnyösen használható reakcióközeg az etü-acetát. A reakciót 0 ‘C és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 5 °C-on végezzük. Ezen a hőfokon a reakció általában 5-60 perc alatt lényegében tökéletesen végbemegy. A kívánt, (IA) és (IB) általános képletű benzoxazolonokat azután a szokásos módon, mint átkristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk. Az olyan (IA) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí szubsztituens jelentése metilcsoport, előnyösen a megfelelő olyan (IA) általános képletű vegyületek 5-helyzetű aminocsoportjának metüezésével állítjuk elő, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom. Ez előnyösen úgy végezhető, hogy először az (IA) általános képletű vegyület immóni-3 um-származékát képezzük formaldehiddel, majd az ammonium közbenső terméket redukáljuk. E célra alkalmas reagens a nátrium-bórhidrid, amelyet fölöslegben (például 1 mól szubsztrátumra számított 5 mól mennyiségben alkalmazunk. Az (IA) általános képletű vegyületet, formaldehidet és nátrium-bórhidridet, körülbelül 0 'C és 25 *C közötti hőmérsékleten iners oldószerben, mint tetrahidrofuránban reagáltatjuk. A tennék izolálható és a szokásos módon tisztítható. A találmány szerinti új vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói könnyen előállíthatók oly módon, hogy nevezett vegyületet sztöchiometriai mennyiségű, megfelelő minőségű ásványi savval vagy szerves savval, vizes oldatban vagy alkalmas szerves oldószerben reagáltatjuk. A sók ezután kicsapással vagy az oldószer elpárologtatásával nyerhetők ki. A találmány szerinti vegyületek a ciklooxigenáz és lipoxigenáz enzimek inhibitorai. Aktivitásukat egy olyan vizsgálattal demonstráltuk, amelyben patkányok peritoneális üregében lévő sejteket használtunk, amely meghatározza nevezett vegyületeknek az arachidonsav anyagcseréjére gyakorolt hatását. Ennek a vizsgálatnak során néhány előnyös vegyület alacsony ICso-értékeket mutat 1-10 mól tartományban, ami a lipoxigenáz és a ciklooxigenáz inhibiálását mutatja. A találmány szerinti vegyületek képessége mindkét enzim inhibiálására hasznossá teszi őket az arachidonsav anyagcseretermékei által indukált szimptómák szabályozására emlősökben. A találmány szerinti vegyületek ezért értékesek olyan betegségi állapotok megelőzésére és kezelésére, amelyeknél az ok az arachidonsav valamely anyagcseretermékének felgyülemlése. így példáid alkalmas allergiás hörg-asztma, bőrrendellenességek, reumatóid arthritis, osteoarthritis és trombózis kezelésére. A jelen találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatása a standard carrageenin-indukált patkánylábödéma-teszttel (CA.Winter és mások, Proc. Soc. Exp. Biol. 111, 544. old., 1962) határozható meg, amelyben az előnyösnek említett vegyületek több, mint 50%-os inhibeálást mutatnak orálisan adagolt 50 mg/kg dózisban. íly módon az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóik különösen emberek allergiás vagy gyulladásos megbetegedésének kezelésére vagy enyhítésére alkalmasak. A fenti, különféle betegségek kezelésére az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elviselhető sóik embereknél egymagukban, vagy előnyösen valamely gyógyszerészetüeg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal kombinált formában, a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően adagolhatok. A vegyületek számos, konvenciális adagolási módszer szerint, így orálisan, parenterálisan és inhalálással adagolhatok. Orális adagolás esetén a kezelendő személy testsúlyára számított kb. 0,1-20 mg/kg/nap a dózistartomány egyszerre, előnyösen 0,1-1,0 mg/kg/nap, vagy napi több adagban. Parenterális adagolás esetén hatásos dózis a kezelendő személy testsúlyára számított, kb. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
