202506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazolon-származékok előállítására
HU 202506B A találmány tárgya eljárás a 6-helyzetben arilvagy heteroarilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot tartalmazó benzoxazolon-vegyületek, valamint egyes 6-aril- vagy heteroaril-éter-származékok előállítására. E vegyületek a LO (lipoxigenáz) és CO (ciklo-oxigenáz) enzimek kettős inhibitorai, és emlősök antiallergiás és gyulladásgátló szereiként hasznosak. A 129.020. sz. észak-amerikai egyesült államokbeli, függő szabadalmi bejelentés (feltalálók: Kitaura és mások) olyan benoxazolon-származékokra vonatkozik, amelyek a 6-helyzetben alkil-amino-csoportot tartalmaznak, és e bejelentés azt állítja, hogy e vegyületek LO- és CO-inhibi torok. A WO 85/01289 PCT szabadalmi bejelentés tárgyát olyan benzoxazolon- valamint benzotiazolinszármazékok képezik, amelyek a benzolgyűrűn halogénatom, rövidszénláncú alkü- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport-szubsztituenst és egy heteroatomot hordozó oldalláncot tartalmaznak. A leírás azt állítja, hogy e vegyületek hasznosak gyulladásos állapotok és trombózis kezelésére. A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű — ahol Q jelentése -NR1R2 vagy -XR3 képle tű csoport, X jelentése kén- vagy oxigénatom, Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése piridil- vagy valamely olyan (II) általános képletű csoport, amelyben Yi jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, karboximetil- vagy di(l—3 szénatomos)alkil-amino-csoport, Y2 jelentése halogén- vagy hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és R3 jelentése fenil- vagy piridilcsoport — benzoxazolon-vegyületek vagy gyógyszerészetüeg elviselhető savaddíciós sóik előállítására. Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése valamely (II) általános képletű csoport. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az R2 szubsztituensen belül Y2 és Y3 jelentése hidrogénatom, valamint azok, amelyekben Y3 és Y2 mindegyikének jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, és Yi jelentése hidrogénatom. Még előnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az R2 szubsztituensen belül, ha Y2 vagy Y3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor az metilcsoport, és ha Yi jelentése halogénatom, akkor az klóratom. A találmány szerinti eljárással előállított specifikus vegyület a 6-[(2-dimetüamino-fenil)-amino]-2- benzoxazolinon. Egy előnyös vegyület az, amelyben Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 2-piridilcsoport. A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben Q jelentése -XR3 csoport. A találmány szerinti eljárás tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetüeg el1 viselhető savaddíciós sóinak előállítása is. Ilyen sók az olyan savak sói, amelyek nem toxikus savaddíciós sókat, például hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat vagy biszulfátokat, foszfátokat, acetátokat, cihátokat, fumarátokat, glukonátokat, laktá tokát, maleátokat, szukcinátokat, tartarátokat, metánszulfonátokat, benzolszulfonátokat, toluolszulfonátokat és formiátokat képeznek. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek emlősök, különösen emberek allergiás vagy gyulladásos megbetegedésének kezelésére alkalmasak. E gyógyszerkészítmények egy gyógyszerészetileg elviselhető hordozót vagy hígítószert, és valamely (I) általános képletű vegyületet — vagy annak gyógyszerészetüeg elviselhető sóját — tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak emlősökben, különösen emberben a lipoxigenáz vagy cildooxigenáz hatásának inhibiálására. Az új (I) általános képletű vegyületek a Reakcióvázlat szerinti reakcióval állíthatók elő. E reakciósémában az (IA) jelzés olyan (I) általános képletű vegyületek jelölésére szolgál, amelyekben Q jelentése -NR1R2 csoport, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, és az (IB) jelzés olyan (I) általános képletű vegyületek jelölésére szolgál, amelyekben Q jelentése -XR3 csoport, ahol R3 jelentése a fenti. A Reakciósémában egy (Illa) általános képletű - - ahol Rí és R2 jelentése a fenti — hidroxi-anüint benzol-diazóniumsóval kapcsolunk (TV) általános képletű vegyületté. Az ehhez szükséges benzol-diazóniumsó, például benzol-diazónium-klorid, a szokásos módon állítható elő. A kapcsolási reakciót a reakció szempontjából iners oldószerben, például vízben hajtjuk végre. A reagenseket általában 0 °C és 5 “C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a hőmérsékletet szobahőfokra engedjük emelkedni (általában 1 óra alatt 25 °C-ra). A (Hla) általános képletű kiindulási hidroxi-anüinek vagy ismert vegyületek vagy sztenderd szintézis-módszerekkel könnyen előállíthatok. Az olyan (IA) képletű vegyületeket, amelyekben Rl jelentése hidrogénatom, alkalmas módon egy másik reakcióséma szerint áüí t juk elő. Ehhez a szintézishez egy olyan (V) általános képletű aminra van szükség, amelyben R2 jelentése a fenti, és R4 jelentése valamely alkalmas amin-védőcsoport, mint formü- vagy tercier-butoxi-karbonü-csoport. Az (V) általános képletű amint (VII) képletű 2-benzüoxi-4-fluor-nitrobenzoüal reagáltatjuk (VEI) általános képletű vegyületté. Hasonló módon az olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelyben X és R3 jelentése a fenti, (VII) általános képletű vegyülettel reagál tatható (IX) általános képletű vegyületté. Az (V) általános képletű amin reakcióját 2-benzüoxi-4-fluor-nitrobenzollal a reakció szempontjából iners oldószerben, például N,N-dimctil-formamidban, valamely bázis, mint kálium-terc-butoxid vagy kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet az amino-védőcsoport minőségétől függ. Például, ha R4 jelentése formilcsoport, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
