202505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista nitrilek és tetrazolok előállítására
HU 202505B számított: C 67,55; H 5,44; N 12,60; mért: C 67,67; H 5,72; N 12,38. 5.1-{{2-hidroxi-3-propiI-4-{4-[3-(lH-tetrazol- 5-U)-fenoxi]-fenoxi-metü}-fenU}}-etanon 19% termelés, o.p.: 60-70 *C (üveges anyag). 5 Elemanalízis a C25H24N4O4 képlet alapján: számított: C 67,55; H 5,44; N12,60; mért: C 66,35; H 5,72; N11,94. A találmány tárgya továbbá eljárás túlzott leukotrién-kibocsátással összefüggő betegségben 10 szenvedő emlősök kezelésére azzal jellemezve, hogy a betegeknek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyü- 15 letek potenciálisan alkalmasak bármely, például klinikai, betegségállapot kezelésére, amely a C4, D4 vagy E4 leukotriének túlzott kibocsátásával jellemezhető. Ezek közé a betegségek közé tar tozik a hirtelen túlérzékenység, mint például az asztma. A ta- 20 lálmány szerinti vegyületek alkalmasak bizonyos betegségtünetek enyhítésére, például a krónikus hörghurut és a cisztás fibriosis tüneteinek enyhítésére, valamint a reumás ízületi gyulladás kezelésére annak révén, hogy leukotrién-antagonista hatású- 25 ak. A találmány szerinti vegyületek ugyancsak alkalmasak a leukotriének szív-érrendszeri hatásának inhibiálására és így alkalmasak például a sokk és az ischaemiás szívbetegség kezelésére. A leukotriének „túlzott kibocsátása” elnevezés 30 alatt a leukotriének olyan mennyiségét értjük, amely képes kiváltani az üyen mennyiséggel kapcsolatos betegségeket. A túlzottnak minősített leukotrién-mennyiség több tényező, például a leukotréin(ek) minőségének, az adott betegség kialakulá- 35 sához szükséges leukotrién-mennyiségnek és a beteg emlős fajtájának függvénye. Mint a szakember előtt ismert, a leukotriének túlzott kibocsátása következtében a beteg vagy erre érzékeny emlős (I) általános képletű vegyülettel való kezelésének sike- 40 5 rességét a betegség szimptómáinak visszaszorítási vagy megelőzési mértékével mérhetjük. A leukotrién-antagonista hatást az alábbi tesztvizsgálattal mutattuk ki: 200-450 g súlyú, hím Hartley tengerimalacokat lefejezéssel megölünk. A csípőbél végső szakaszát eltávolítjuk, az üreget megtisztítjuk és a szövetet 2,5 cm hosszú részekre daraboljuk. A bélszövetet 10 ml szövetfürdőbe helyezzük, amely az alábbi összetételű Krebs-hidrogénkarbonátot tartalmazza: a koncentrációk mmól/1 értékben adottak; KC1, 4,6; CaCl2,2H20,1,2;KH2P04, l,2;MgS04.7H20,1,2; NaCl, 118,2; NaHC03,24,8; és dextróz, lO.O.Afürdőfolyadék hőmérsékletét 37 *C-on tartjuk és 95% oxigén -5% széndioxid-eleggyel levegőztetjük. Ezután lxlO"6 mól atropint tartalmazó puffert adunk hozzá, hogy a bél spontán aktivitását csökkentsük. Izometrikus méréseket végzünk Grass FT03C erőelmozdulás átalakítóval és Grass poligráfon regisztráljuk az erő grammjaihoz tartozó változást. A szövetekre 0,5 g passzív erőt alkalmazunk. Megfelelő kiegyenlítési időtartam után, egyetlen szubmaximális kontroli-választ nyerünk tiszta LTD4 alkalmazásra. A kísérleti bélszövetet 5 percig a vizsgált hatóanyaggal kezeljük, majd az LTD4-kontrollkoncentrációnak megfelelő mennyiségét adagoljuk a szővetfürdőbe. A hatóanyag jelenlétében mért bélszövet-választ mérjük az LH>4-ra és összehasonlítjuk a hatóanyag jelenléte nélkül mért értékkel. Különböző mértékű LTD4-antagonizmust mérünk az egyes vizsgált vegyületek 2-4 eltérő koncentrációban történő alkalmazása esetében egyetlen bélszöveten. Az 50% LTD4 válasz-inhibitálást (- 10 g ICso) előidéző antagonista koncentrációt interpolálással kapjuk ezekből a mérési adatokból lineáris regresszió-számítás alkalmazásával. Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálati eredményét a két módszerben az I. táblázatban foglaljuk össze. 6 I. táblázás Az LTD4 inhibitálási százalék a bélszövet összehúzódási kísérletben Vegyület példa szám 3x10"7M 1x10’7M Vegyület-koncentráció 3x10’8M 1x10"8M 3x10"9M 1x10'9M -10gIC50 1 98% 80% 53% 21% 8,58 2 72% 32% 8,29 3 81% 75% 40% 7,89 4 80% 53% 25% 7,08 A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal jellemezve, 55 hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógyszerészetileg elfogadható hígító és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. A találmány szerinti vegyületek vagy formál ala- 60 kok orális és rektális úton, helyüeg, parenterálisan, például injekció- vagy folyamatos, illetve megszakított intravénás infúziós útján adagolhatók. A formált alak lehet például tabletta, pirula, nyelvalatti tabletta, zacskó, ostya, elixir, szuszpenzió, aeroszol, 65 kenet, amely például 1-10 súly% aktív hatóanyagot tartalmazhat megfelelő alapanyagban, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, injektálható oldat és szuszpenzió fiziológiásán elfogadható közegben és sterüen csomagolt por, amely megfelelő hordozóra adszorbeált és injekció készítésére alkalmas. Az adagolás céljára előnyösen egységdózis formált alakot készítünk, amely esetben minden egységdózis körülbelül 5-500 mg (parenterális vagy inhalálásos adagolás esetében körülbelül 5-50 mg, orális vagy rektáris alkalmazás esetében körülbelül 25- 500 mg) (I) általános képletű hatóanyagot tartal-4
