202505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista nitrilek és tetrazolok előállítására
HU 202505B máz. Az adagolt dózis körülbelül 0,5-300 mg/kg/nap, előnyösen 0,5-20 mg/kg/nap, amely azonban természetesen változhat az adott alkalmazott (I) általános képletű vegyület minőségétől, a kezelt betegségtől, az adagolás útjától függően és ezt az orvos határozza meg. A megadott dózishatárok nem tekinthetők a találmány szerinti eljárás limitáló határértékeinek. A találmány szerinti formált alakok legalább egy (I) általános képletű találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak, amelyet hordozóanyaggal hígítunk, vagy hordozóanyagba foglalunk, lápszula, zacskó, ostya, papír vagy más tartó alkalmazásával vagy eldobható tartóban forgalmazunk, amely lehet például ampulla. A hordozó vagy hígítóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyadék, amely az aktív hatóanyag számára hordozóanyagként, hígítóanyagként vagy közegként szolgál. A találmány szerinti gyógyszerészeti formált alakokban alkalmazható hígító vagy hordozóanyagok például a következők lehetnek: a laktóz, a dextróz, a szukróz, a szorbit, a mannit, a propilénglikol, a folyékony paraffin, a fehér lágy paraffin, a kaolin, a szzüíciumdioxid-füst, a mikrokristályos cellulóz, a kalciumszilikát, a szüíciumdioxid, a polivinil-pirrolidon, a cetosztearü-alkohol, a keményítő, a módosított keményítők, a kakaóvaj, a gumiakácia, a kalciumfoszfát, az etoxilezett észterek, a teobrominolaj, az arachidonolaj, az alginátok, a tragant, a zselatin, a szirupok, a metil-cellulóz, a polioxietüénszorbitan-monolaureát, az etil-laktát, a metil- és propil-hidroxi-benzoát, a szorbitán-trioleát, a szorbitán-szekszvioleát és az oleü-alkohol, valamint lehetnek propellant anyagok, mint például a triklórmonofluor-metán, a diklór-difluor-metán és a diklór-tetrafluor-etán. A tabletta formált alak esetében kenőanyagot is alkalmazhatunk a porított alkotó elemek ragadásának, illetve a tablettázógép fejéhez való tapadásának megakadályozására. Erre a célra alkalmazható adalékanyagok például az alumínium-, magnézium- vagy kalcium-sztearátok, a talkum vagy az ásványi olaj. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös formált alakok a kapszulák, tabletták, kúpok, injektálható oldatok, krémek és kenetek. Különösen előnyös formált alakok az inhalációs alkalmazású formák, mint például az aeroszolok, valamint az orális adagolású formák. Az alábbi formálási példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. 6. példa Kemény zselatin kapszula formált alakot állí-7 Mennyiség (mg!kapszula) l-{{2-hidroxi-3-propü-4-{4-[3-(lH-tetrazol-5-U)-benzoü]-fenoxi-metü}-fenü}}-etanon-hidroklorid 250 keményítő 200 magnézium-sztearát 10 Az alkotó elemeket összekeverjük és a keveréket 460 mg-os adagokban kemény zselatin kapszulákba töltjük. 7. példa Az alábbi alkotóelemek alkalmazásával tabletta formált alakot állítunk elő. 8 Mennyiség (mg/tábletta) l-{{2-hidroxi-4-4-[a-hidroxi-3-(lH-tetrazol-5-ü-benzü]-fenoxi]-metil}-3-propil-fenil}}-etanon-szulfát 250 mikrokristályos cellulóz 400 szilíciumdioxid-füst 10 magnézium-sztearát 5 Az alkotó elemeket elkeverjük és 665 mg súlyú tablettákká préseljük. 8. példa 60 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formált alakot állítunk elő az alábbiakban megfelelően. 1 -{{2-Hidroxi-3 -propü-4-{4-[4-(lH-tetrazol-5-ü)-fenoxi]-fenoxi-metil}-fenil}}-etanon 60 mg keményítő 45 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldatként) 4 mg nátrium-karboximetü-keményítő 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg talkum 1 mg Összesen 150 mg Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No.45 mesh U.S. szitán bocsátjuk keresztül és alaposan elkeverjük. A polivinil-pirrolidon-oldatot elkeverjük a kapott poreleggyel, majd No.14 mesh U.S. szitán bocsátjuk keresztül. A kapott granulátumot 50-60 °C-on szárítjuk, majd No. 18 mesh U.S. szitán szitáljuk. A nátrium-karboximetü-keményítőt, a magnéziumsztearátot és a talkumot előzetesen No.60 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd a granulátumhoz adjuk és alaposan elkeverjük. A keveréket 150 mg súlyú tablettákká préseljük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R.2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R3, R-5, Ró, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, Z jelentése oxigénatom, A jelentése oxigénatom, karbonücsoport vagy - CH-OH csoport, Q jelentése egy kötés, R4 jelentése 5-tetrazolü-csoport vagy cianocsoport, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű benzil-származékot - ahol Rí, R2, R3, Rs és Ró a fenti - X lehasadó csoport, előnyösen halogén egy (VI) általános képletű vegyüle ttel reagál tatunk, ahol R7, Rs, Q és A a fenti, Za oxigénatom és D cianocsoport, és kívánt esetben egy kapott (IV) általános képle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
