202504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilsav- és pirazolo[3,4-d]pirimidin-származékok előállítására
HU 202504B észterrel képezett addukt alakjában alkalmazzuk. Találmányunk tárgya tehát eljárás (II) általános képletű vegyületek (mely képletben Rí és R2 jelentése hidrogénatom és R31 -4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel) előállítására és kívánt esetben (I) képletű vegyületté történő átalakítására oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében a (ül) általános képletű formamid (ahol Rí és R2 hidrogénatom) dimetil-szulfáttal vagy klórhangyasav-(l-4 szénatomos alkil)-észterrel képezett adduktjával reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületből (ahol Ri, R2 és R3 jelentése a fent megadott) hidrazinnal előállított 3 -amino-4-karbalkoxi-pirazolt a (ül) általános képletű formamid (ahol Rt és R2 jelentése hidrogénatom) dimetil-szulfáttal vagy klór-hangyasav(1-4 szénatomos alkil)-észterrel képezett adduktjával gyűrűzárva (I) képletű vegyületté alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek (mely képletben Rt és R2 jelentése hidrogénatom és R3 1-4 széntomos alkoxicsoportot képvisel) előállításánál előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (EQ) általános képletű vegyületet előbb dimetü-szulfáttal vagy klór-hangyasav-(l-4 szénatomos alkil)-észterrel reagál tatjuk, majd a kapott adduktot bázis jelenlétében (IV) általános képletű cián-ecetsav-alkilészterrel hozzuk reakcióba. Az addukt előállítását melegítés közben, előnyösen 50-70 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A cián-ecetsav-alkil-észterrel történő reagáltatásnál bázisként előnyösen ammóniát, ammónium-karbonátot, alkálifém-karbonátot, alkáliföldfém-karbonátot, ammónium-acetátot, alkálifém-acetátot, alkáliföldfém-acetátot, alkálifém-hidrogén-karbonátot, alkáliföldfém-hidrogén-karbonátot vagy alkálifém-(l-4 szénatomos)-alkoholátot alkalmazhatunk. Különösen előnyösen alkálifém-karbonátokat (pl. nátrium-vagy kálium-karbonátot) vagy alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-etüátot) használhatunk. A (ül) általános képletű vegyidet adduktját tartalmazó reakcióelegyhez a (IV) általános képletű cián-ecetsav-észtert és a bázist tetszőleges sorrendben hozzáadhatjuk. Ezt a reakciót melegítés közben, előnyösen 60-120 ’C-on hajthatjuk végre. A (II) általános képletű vegyidet az alkalmazott reakcióhőmérséklettől függően néhány perc és néhány óra közötti reakcióidő alatt kialakul; a termék a (HE) és (HZ) általános képletű izomerek elegye. A keletkező (II) általános képletű vegyületet pl. a reakcióelegy vizes hígítása után szűréssel vagy centrifugálással vagy extrakcióval izolálhatjuk. A reakció során a (II) általános képletű vegyületet kitűnő hozammal, tiszta formában nyerjük. A kapott (II) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon alakíthatjuk 3-amino-4-karbalkoxi-pirazodá. A reakció során a (II) általános képletű akrilsav-észtert hidrazinnal melegítjük, majd a reakcióelegy lehűtése után a 3-amino-4-karbalkoxi-pirazolt izoláljuk. A kapott 3-amino-4-karbalkoxi-pirazolt ezután az Rí és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (ül) általános képletű formamid dimetil-szulfáttal vagy klór-hangyasav-(l-4 szénatomos alkd-észterrel képezett adduktjával zárjuk gyűrűbe. A reakciót bázis 3 jelenlétében végezzük el. Bázisként alkálifém-karbonátokat, alkáliföldfém-karbonátokat, alkálifémhidrogénkarbonátokat, alkálifém-acetátokat vagy alkálifémül-4 szénatomos)-alkoholátokat alkalmazhatunk. A reakciót különösen előnyösen karbonátok, (pl. nátrium-karbonát) jelenlétében hajthatjuk végre. A gyűrűzárást kívánt esetben inert szerves oldószer (pl. etüén-glikol) jelenlétében végezhetjük el. A reakció már 110 °C körüli hőmérsékleten 2-3 óra alatt lejátszódik. Az adopurinol izolálása ismert módon történhet a reakcióelegy lehűtése, majd a kiváló termék szűrése vagy centrifugálása útján. Jó kitermeléssel nagytisztaságú adopurinolt kapunk. A találmány alapja az a felismerés, hogy a találmány szerinti eljárás körülményei között, szemben a Shionogi fentebb idézett szabadalmi leírásában megadott eredménnyel, a (II) általános képletű vegyületek jó hozammal és nagy tisztaságban képződnek, nem szükséges tisztításukhoz semmiféle kromatográfiás tisztítás. A találmány szerinti eljárásnál (TV) általános képletű ciánecetsav-származékként előnyösen ciánecetsav-metil-, -etd- vagy -butilésztert alkalmazunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyeit az alábbiakban foglaljuk össze: 1. A (II) általános képletű vegyületek előállítása A. Az ismert eljárásnál felhasznált környezetkárosító anyagokat (foszfor-oxiklorid, tionil-klorid) kiküszöböljük. B. A találmányunk szerinti eljárásnál nem képződnek adergén hatású etoximetdén-ciánecetsavészter-intermedierek. C. Az eljárás a (II) általános képletű vegyületeket az ismert módszereknél lényegesen magasabb kitermeléssel teszi hozzáférhetővé. D. Eljárásunk az ismert módszereknél egy reakciólépéssel kevesebbet tartalmaz. 2. Az (I) képletű allopurinol előállítása A. Enyhébb, lényegesen kevésbé drasztikus reakciókörülmények alkalmazása. Az ismert eljárások során 150-160 ’C-on 10-20 órás vagy 170-185 "C- on 2-3 órás hevítésre volt szükség. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárás 110 °C körüli hőmérsékleten 3 óra alatt végrehajtható. B. Az ismert eljárásnál a gyűrűzárást igen nagy — 15-16-szoros—formamid-feleslegben végezték el. A találmányunk szerinti eljárás során lényegesen kevesebb — kb. 2-4-szeres — formamid-mennyiségre van mindössze szükség. C. Az eljárás ipari méretekben is igen egyszerűen kivitelezhető és kitűnő kitermeléssel gyógyászati tisztaságú allopurinolt eredményez. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. Összehasonlító példa 44 g 3-amino-4-karbetoxi-pirazolt 114 ml formamidhoz adunk és a reakcióelegyet fokozatosan 150-160 *C-ig melegítjük és 16 órán át ezen a hő4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
