202504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilsav- és pirazolo[3,4-d]pirimidin-származékok előállítására
HU 202504B mérsékleten keverjük. A terméket hűtőszekrényben kristályosítjuk, a kristályos anyagot szűrjük, acetonnal mossuk, vízből átkristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk. 34,5 g allopurinolt kapunk, amelynek a hatóanyagtartalma ultraibolya spektrofotometriás meghatározás alapján 100%, az infravörös spektruma megegyezik az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti standard allopurinol spektrumával. Termelés: 90% (3-amino-4-karbetoxi-pirazolra számolva). 1. példa Keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és gázbuborékoltatóval ellátott 250 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 50,45 g (0,4 mól) dimetilszulfátot és 36,0 g (0,8 mól) formamidot, és 50-60 °C-on tartjuk 3 órán át. A reakcióelegyről a légtérben nitrogénatmoszférát biztosítva, ugyanezen a hőmérsékleten és 20 kPa nyomáson az Uló komponenseket lepároljuk, a maradékhoz 29,4 g (0,26 mól) ciánecetsav-etüésztert és 21,2 g (0,2 mól) nátriumkarbonátot adunk, és 1 órán át 90-100 °C-on keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk és az elegyet 0 *C-ra hűtjük. A kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 33,0 g (91% a ciánecetsav-eiilészterre számolva) 3-amino-2-ciano-akrilsav-etüésztert kapunk. Nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján a termék 98%-nál nagyobb tisztaságú. 2. példa Az 1. példában megadott módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 36,2 g (0,32 mól) ciánecetsav-etilésztert alkalmazunk. 34,3 g 3-amino-2-ciano-akrüsav-etüésztert kapunk az 1. példában megadot t minőségben. A hozam 79% a ciánészterre. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a ciánecetsav-etilészter és a nátrium-karbonát hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. 33,7 g (93%) 3-amino-2-ciano-akrilsav-etilésztert kapunk azonosminőségben. 4. példa Az 1. példában megadottak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 25,8 g (0,26 mól) ciánecetsavmetilésztert alkalmazunk. 30,2 g (92%) 3-amino-2-ciano-akrilsav-metilésztert nyerünk. A termék nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízissel legalább 97%-os. 5. példa Az 1. példában megadott módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 25,8 g (0,26 mól) ciánecetsavmetilésztert alkalmazunk, a nátrium-karbonát helyett 0,4 mól nátrium-metilátot használunk 30%-os metanolos oldat formájában. Az utóbbi reakciókomponensek hozzáadása után a reakcióelegyet 50 'C-on kevertetjük egy órán át. 30,8 g (93%) 3-amino-2-ciano-akrilsav-metilésztert nyerünk 98%-os tisztaságban. 5 6. példa Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 31,7 g ciánecetsav-metüésztert alkalmazunk, és ennek hozzáadása után a reakcióelegyet egy órán át 40 °C-on tartjuk. 31,5 g (96%) 3-amino-2-ciano-akrilsav-metilésztert nyerünk 97%-os tisztaságban. 7. példa a. 3-Amino-2-ciano-akrilsav-etU-észter előállítása 75 g dimetil-szulfát és 54 g formamid elegyét 1 órán át 60-65 ’C-on reagáltatjuk majd 30 g nátrium-karbonátot adagolunk hozzá. Ezután 30 g ciánccetsav-etilésztert adunk az elegyhez és 2 órán át reagáltatjuk 60-65 °C-on. A reakcióelegyhez 150 ml vizet keverünk és 0 ’C-ra hűtjük a képződő szuszpenziót. A kristályos terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 60 g (96% a ciánecetsav-etilészterrel) 3-amino-2-ciano-akrUsav-etil-észtert kapunk, op.: 125-128 °C. b. 3-amino-4-karbetoxi-pirazol előállítása 60 g 3-amino-2-ciano-akrilsav-etil-észter 60 ml vízzel készült szuszpenziójához 15-18 °C-on 25,5 g hidrazin-hidrátot adagolunk, majd az elegyet 90- 95 °C-ra melegítjük és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután 0-5 °C-ra hűtjük, a keletkezett kristályos terméket szűrjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 44 g 3-amino-4-karbetoxi-pirazolt kapunk, op.: 111-114 'C. c. Allopurinol előállítása 101 g dimetil-szulfát és 72 g formamid elegyét 50-60 ’C-on tartjuk 3 órát, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 20 kPa nyomáson vízfürdőn bepároljuk. A maradékhoz 43,6 g 3-amino-4- karbetoxi-pirazolt, 42,4 g vízmentes nátrium-karbonátot és 200 ml etilénglikolt adunk. A habzás befejeződéséig kevertetjük az elegyet, majd 3 órát 110 °C-on tartjuk, ezután 0 "C-ra hűtve kristályosítjuk. A kiszűrt terméket vízből átkristályosítva 34,38 g (90% az amino-karbetoxi-pirazolra) allopurinolt nyerünk az 1. összehasonlító példával azonos minőségben. 8. példa Keverővei, hőmérővel, visszafolyatóhűtővel és gázbuborékoltatóval ellátott 250 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 36,0 g (0,8 mól) formamidot, és 0-15 ’C hőmérsékleten 39,6 g (0,4 mól) klórhangyasav-metüésztert adagolunk hozzá másfél óra alatt, majd 3 órát kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Ezután további három órán át 40 °C-on kevertetjük, és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 20 kPa nyomáson ugyanezen a hőmérsékleten bepároljuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, 35,7 g (0,36 mól) ciánecetsav-metilésztert, és 0,4 mól nátrium-metilátot adunk hozzá 30%-os metanolos oldatban, majd a hőmérsékletet 50 °C-ra emeljük, és itt kevertetjük további egy órát. 100 ml vizet adunk hozzá, visszahűtjük és 0 °C-on kristályosítjuk. 41,5 g (91,5% a ciánecetsav észterre) 3-amino-2-ciano-akrilsav-metilésztert kapunk a 4. példával azonos minőségben. 9. példa 36,0 g formamidhoz 0-15 °C-on 39,6 g (0,4 mól) 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
