202504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilsav- és pirazolo[3,4-d]pirimidin-származékok előállítására
HU 202504B A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 4- hidroxi-pirazolo[3,4-d]pirimidin és az előállításánál közbenső termékként felhasználható (II) általános képletü 3-amino-2-ciano-akrilsav-alkü-észterek (mely képletben Rí és R.2 jelentése hidrogénatom és R.3 1-4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel) előállítására. A 4-hidroxi-pirazolo[3,4-d]pirimidin „allopurinol” nemzetközi szabadnéven ismert értékes gyógyszerhatóanyag, amelyet a köszvény kezelésére alkalmaznak. Az allopurinol előállítására több eljárást is leírtak. Az ismert eljárások egyik alapvető típusánál alkoxi-metilén-ciánecetsav-alkilészterből indulnak ki, azt hidrazinnal reagáltatják, majd a képződő 3- amino-4-karbetoxi-pirazolt formamiddal alakítják allopurinollá (654 632. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Olyan eljárás is ismert, amelynél az alkoxi-metilén-ciánecetsav-alkilészterből hidrazin-hidráttal először hidrazino-metilén-ciánecetsav-alkilésztert állítanak elő, majd formamiddal gyűrűzárást végeznek (2 416 252 és 1 065 421. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). Az ismert eljárások fenti alapvető típusának hátránya, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott alkoxi-metilén-ciánecetsav-alkilészterek rendkívül veszélyes, irritatív anyagok, és bifunkciós jellegük miatt valószínűleg karcinogén hatásúak, ezért a velük való munka lehetőleg kerülendő. Ezen eljárások további és közös hátránya, hogy akár a hidrazinometüén-ciánecetsav-észtemek, akár az ebből gyűrűzárással képződő 3-amino-4- kar balkoxi-pirazolnak a formamiddal való reakciója, mely az aüopurinolt szolgáltatja, csak magas hőmérsékleten és hosszú reakcióidővel valamint 15- 16 mólnyi formamid f elesleggel végezhető el. így a 2 416525. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban 2-3 órás 170-180 "C-os hevítés után érnek el 88-90%-os hozamot a formamidos gyűrűzárásnál. A 3-amino-4-karbalkoxi-pirazol gyűrűzárása mind az irodalmi adatok, mind saját kísérleteink szerint, vagy az előbbi, vagy 150- 160 °C-on 10-20 órás melegítést igényel. A hozam 90% körüli. Az ismert eljárások egy másik alapvető típusánál formamidint ciánecetsav-amiddal reagáltatnak, a képződő amino-metilén-ciánecetsav-amidból hidrazinnal közvetlenül 3-amino-4-pirazol-karboxamidot nyernek, és ez utóbbi vegyületet 3 órás 145 'C-os melegítés közben formamiddal alakítják allopurinollá (1 200 445. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az utóbbi ismert eljárás egyik hátránya, hogy a ciánecetsav-amidot külön reakciólépésben kell ciánecetsav-alkilészterből cseppfolyós ammóniával előállítani ahol a termelés nem haladja meg a 80%-ot. További hátrány, hogy a ciánecetsav-amid átalakításához formamidin-bázisra van szükség, amely tisztán igen nehezen hozzáférhető anyag. A fenti leírás szerint is a reakcióelegyben szabadítják fel formamidin-hidrokloridból alkálifém-alkoholát segítségével és a formamidin-hidrokloridot is külön lépésben kell előállítani. Egy további ismert eljárás szerint ortohangya-1 sav-alkilészter, ciánecetsav-amid és szerves bázis, előnyösen morfolin reakciójával 3-morfolino-2-ciano-alkil-amidot állítanak elő, ezt hidrazinnal reagáltatják, és a képződő 3-amino-4-karboxamidopirazolt formamiddal és/vagy hangyasavval alakítják allopurinollá (1252 435. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Ennél az ismert eljárásnál hátrányos — a gyűrűzárás előbb említett erélyes körülményein túl — azonban az is, hogy a 3-amino-2-ciano-akril-amid két geometriai izomer keveréke alakjában képződik, a szintézis következő lépésében azonban csak az (E)-izomer vesz részt. Ezért az eljárás igen kevéssé gazdaságos. Ezen túlmenően, amint azt a 2 416 525. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban megállapították, a terméket erősen színező melléktermékek is képződnek, amelyek csak gazdaságtalan módszerekkel távolíthatók el. Az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí és R2 alkücsoport, a fentieken túlmenően a következő eljárások ismeretesek: F. Eiden (Angew. Chemie 2277 /1960/) dimetilf ormamid, ciánecetsav-etil-észter ecetsavanhidridben való forralásával nyert 3-dimetü-amino-2-ciano-akrilsav-etil-észter t. Az eljárás hátránya a nagyfeleslegű ecetsavanhidrid alkalmazásának szükségessége és az, hogy a cikk szerint helyettesítetlen aminocsoport esetén pl. formamidból acilezett termék képződik. BA. Porai-Kocsis és IJ. Kvitko (Zsumal Obscsej Himii 32 4050 /1962/) dimetüformamidból foszfor-oxikloriddal és ciánecetsavészterrel alacsony, 47,6%-os hozammal nyerik az előbbi terméket. Hasonló eredményről számolnak be H. Bredereck és munkatársai (Berichte 22 3397 /1964/). Klórhangyasav-etilésztert dimetü-formamiddal reagáltatva hidegen, majd ciánecetsav-etilészterrel kapcsolva dimetil-amin-hidrogén-klorid-só lép ki és etoximetilén-ciánecetsav-etilészter keletkezik (a Shionogi 2 014 801. számú NSZK-beli szabadalmi leírása). Ha trietil-amint is adnak a reakcióelegybe, akkor 31 % hozammal kapják oszlopkromatográfiás elválasztás után a dimetilaminometilén-ciánecetsav-etilésztert. Azonban csak a ciánecetsav-etüészterre vonatkozatva ennyi a hozam, a dimetil-formamidot, a klórhangyasav-etilésztert és a trietilamint többszörös mólfeleslegben kell alkalmazni. Tionilkloriddal az NDK-beli szabadalmi leírásban (151 624) a hozam 79%, az eljárás hátránya az, hogy a hozam még mindig nem kielégítő és a tionü-kloridból környezetszennyező kéndioxid képződik. A találmány célja gazdaságosan és egyszerűen kivitelezhető, irritatív vagy nehezen hozzáférhető anyagokat nem igénylő eljárás biztosítása az allopurinol előállítására. A találmány további célkitűzése az allopurinol előállítására felhasználható olyan (II) általános képletű vegyületek jó kitermeléssel, ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, környezetkímélő előállítása, ahol R1 és R2 hidrogénatom. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a fenti célkitűzéseket oly módo nvalósíthatjuk meg, hogy az allopurinol, illetve a készítésénél felhasznált (II) általános képletű közbenső termékek előállításánál a (ül) általános képletű formamidot dimetil-szulfáttal vagy klór-hangyasav-(l-4 szénatomos alkil)l v 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
