202502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,5-dihidroxikarbonsavak és származékai, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202502B 78 *C—0 'C-on és optikailag aktív (V) általános képletű adduktot kapunk. Ebben az esetben Rs egy megfelelő optikailag aktív savvédő csoport, amely a hármas helyzetű szénatom sztereokémiáját meghatározza. Előnyösen 1. képletű csoportot alkalma- 5 zunk, amely M. Braun és R. Devant (Tetrahedron Lett.25,5031 (1984) szerint a 3 Rkonfigurációt adja és L-(+)-mandulasavból állítjuk elő. Más királis optikailag aktív (V) általános képletű vegyületeket a 2-es változat szerint vagy közvetlenül alakítjuk a 10 (IV) általános képletű már optikailag aktív vegyületekké, akirális ecetsavészterenolátok segítségével, vagy a primer adduktot alakítjuk a megfelelő alkilészterré, előnyösen metilészterré. A (TV) általános képletű vegyületek (I) általános 15 képletű vegyületekké alakítását például irodalomból ismert módszer analógiájára végezzük: (K. Narasaka und H.G. Pai, Chemistry Lett. 1980. 1415). Először trialkilboránnal előnyösen trietilboránnal reagáltatjuk tetrahidrofuránban szobahő- 20 mérsékleten, majd -78 *C—0 'C-on nátriumborhidriddel, adott esetben metanol hozzáadása közben redukáljuk. íly módon kapjuk az előzőekben leírt sztereokémiái körülményeket. A (I) és (II) általános képletű racém vegyületeket 25 ismert eljárással választhatjuk szét tiszta enantiomerekké. Az (I) általános képletű vegyületek sóit és a savakat ismert módszerekkel állítjuk elő. A (II) általános képletű laktonokat is önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő, például az R4 he- 30 lyén hidrogénatomot tartalmazó nyűt dihidroxikarbonsavakból víz lehasítással benzolban, hexánban vagy toluolban para-toluolszulfonsav hozzáadásával szobahőmérséklettől visszafolyatási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, vagy a fent leírt (I) álta- 35 lános képletű nyflt dihidroxikarbonsavészterekből, ahol R4 jelentése például metil vagy etil-csoport, diklórmetánban például trifluorecetsav hozzáadásával szobahőmérséklettől a visszafolyatási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten. 40 A (QI) általános képletű aldehideket például (VI) általános képletű nihilekből állítjuk elő, ahol X-Y, R% RZ és R3 jelentése a fenti. A (VI) általános képletű nitrilek és a diizobutilalumíniumhidrid reakcióját tetrahidrofuránban végezzük -10 ‘C+50 *C-on 45 és a hidrolízis után közvetlenül a (ül) általános képletű aldehideket kapjuk. A (VI) általános képletű nitrileket (VED általános képletű aldehidekből állítjuk elő, ahol R, R2 és R3 jelentése a fenti, mégpedig előnyösen cianometán- 50 fosztanátok, különösen cianometánfoszfonsav — diizopropilészter reagáltatásával oldószerben, például tetrahidrofuránban bázis, előnyösen nátriumhidrid jelenlétében -20 ‘C és szobahőmérséklet között Túlnyomó részt E-izomerek keletkeznek. 55 A (VH) képletű aldehideket a (VEI) képletű alkoholok oxidálásával kapjuk, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti. Az oxidációt előnyösen piridiniumklórkromáttal (PCC) diklórmetánban szobahőmérsékleten végezzük. 60 A (VEI) képletű alkoholokat a (Dí) képletű észterek redukál ágival kapjuk, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti. R6 jelentése savvédő csoport, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport. A (VEI) képletű vegyületek előállítását redukció révén előnyösen Dl- 65 BAH-val végezzük diklórmetánban, vagy lítiumalumíniumhidridben , éterben vagy tetrahidrofuránban -40 *C és szobahőmérséklet között. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt EX) képletű piridazinkarbonsavésztert, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, például az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az előállítást irodalomban leírt módszerrel végezzük, vagy ilyen módszerek analógiájára. A Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 6. kötet/la/2,928. oldal (1980) szerint areakciót például úgy végezzük, hogy egy Grignard-reagenst (R2CH2MgHal) R3£HO képletű aldehiddel reagáltatjuk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom és (X) képletű vegyületeket kapunk. A (X) képletű alkoholokat, ahol Rz és R3 jelentése a fenti, irodalomból ismert eljárással (XI) általános képletű ketonokká oxidálunk előnyösen piridiniumklórkromáttal diklórmetánban szobahőmérsékleten. (E. J. Corey, Tetrahedron Lett. 1975, 2647). A (XI) képletű ketonokat például halogénekkel, például klórral, brómmal vagy jóddal szerves oldószerben, például széntetrakloridban, kloroformban vagy diklórmetánban 0 ’C és 40 °C-oq (XE) képletű halogénketonokká alakítjuk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti. A reakciót előnyösen brómmal szobahőmérsékleten diklórmetánban végezzük. A (XE) képletű halogénketonokat (XIE) képletű 1,4-diketonná alakítjuk, ahol R1, Rz, R3 és R6 jelentése a fenti, például úgy, hogy egy (XIV) képletű p-ketoésztert — ahol R*és R jelentése a fenti — (XE) képletű halogénketonnal reagáltatjuk. A (XIV) képletű p-ketoésztert irodalomból ismert módszerrel állíthatjuk elő, lásd például M. Jackman, M. Klenk, B. Fishbum, B. F. Tullar és S. Archer, J. Am. Chem. Soc. 20» 2884 (1948). Eszerint olyan vegyületeket kapunk, ahol R1 jelentése a fenti és R6 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, előnyösen metü- vagy etücsoport. A (XEI) általános képletű 1,4-diketont például úgy kapjuk, hogy a (XIV) képletű p-ketoésztert sóvá alakítjuk bázis segítségével, például nátriumetilát vagy nátriumhidrid segítségével (in situ) és ezt követően (XE) képletű halogénketonnal reagáltatjuk 0*C és 40 *C között, előnyösen 20 ’C-on oldószerben, például dietiléterben, 1,2-dimetoxietánban, 1,2- dietoxietánban, tetrahidrofuránban, vagy ezen oldószerek elegyében, előnyösen tetrahidrofuránban. A (XV) képletű vegyületeket, ahol R‘, R , R3 és R6 jelentése a fenti, előnyösen úgy kapjuk, hogy egy (XEI) képletű 1,4-diketont hidrazinnal vagy hidrazinhidráttal reagál tatunk prötikus oldószerben, például metanolban vagy etanolban, előnyösen etanolban 0 *C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten az irodalom szerint. (T. L. Jacobs, Heterocyclic Compounds (Hrag. R. C. Elderfield), 6. kötet New York; J.WUey and Sons 1957,101. old. és az ott idézett irodalom szerint.) A (IX) kénletű vegyületet dehidrogénezéssel kapjuk, ahol R, R2, R^és R6 jelentése a fenti, előnyösen dehidráló szerekkel, például 2,3-diklór-5,6-dicyano-l,4-benzokinonnal vagy kloranillal (E. A. 3
