202502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,5-dihidroxikarbonsavak és származékai, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202502B

25

14. táblázat

26

Példaszám

R1

R2

R3

Molekulatömeg

14b.

CH3

4-FC6H4

C6H5

C24H21FN2O3 404 (M*)

14c.

CH3

CeHs

CóHs

C24H22N2O3 386 (M-*)

14d.

Í-C3H7

CH3

C6H5

C21H24N2O3 352 (M^)

14e.

Í-C3H7

4-FC6H4

Í-C3H7

C23H27FN2O3 398 (M4)

14f.

Í-C3H7

4-FC6H4

c-CőHi 1

C26H31FN2O3 438 (M4)

14g.

4-FC6H4

Í-C3H7

CeHs

C26H25FN2O3 432 (M4)

14h.

4-FC6H4

Í-C3H7

Í-C3H7

C23H27FN2O3 398 (M4)

14i.

t-C+Hg

4-FC6H4

C6H5

C27H27FN2O3 446 (M4)

14k.

Í-C3H7

4-C6H4CH3

4-C6H4CH3

C28H30N2O3 442 (M4)

141.

Í-C3H7

4-C6H4OCH3

4-C6H4OCH3

C28H30N2O5 474 (M4) C24H20F2N2O3 422 (M4)

14m.

CH3

4-FC6H4

4-FC6H4

A 14. példa szerinti vegyületek NMR-spektrumai:

14b. példa:

^-NMR: 8/ppm-1.54-1.90 (m, 3H); 2,65-2,80 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 5,21 (m, 1H); 5,52 (dd, Ji- 16Hz, J2-7HZ, 1H); 6,50 (d, J-16Hz); 7,0-7,4 (m, 10H).

141. példa:

^-NMR: 8/ppm- 1,42 (d, J-7Hz, 6H); 1,53- 1,93 (m, 3H); 2,61-2,84 (m, 2H); 3,44 (h, J-7Hz, 1H); 3,90 (s, 6H); 5,21 (m, 1H); 5,52 (dd, Ji-16Hz, J2-7HZ, 1H); 6,52 (d, J-16Hz; 1H); 7,0-7,4 (m, 8H).

14m. példa:

H-NMR: 8/ppm- 1,53-1,89 (m, 3H); 2,63-2,75 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 5,20 (m, 1H); 5,50 (dd, Jl-lőHz, J2- 7Hz, 1H); 6,52 (d. J-16Hz, 1H); 7,0- 7,4 (m, 8H).

15. példa

A (V) általános képletű vegyületek előállítása (optikailag aktív)

15a. példa (R1- i-propü, R - 4-FCóH4, R - 4- FC6H4, R - CH(C6H5)-C(OH>(C6H5)2, X-YCH-CH)

3,4-di-(4-fluorfenü)-6-izopropil-piridazin-5-{3

(S)-hidroxi-4(E)-penténsav-((S)-(-)-2-hidroxi-l,2

,2-trifeniletü)-észter}

33,6 ml 240 mmól diizopropUamin 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához lassan -78 *C-on 150 ml 240 mmól n-butillítium hexános 1,6 moláros oldatát csepegtetjük. Az oldatot 30 percig keverjük 0 ’C-on, majd -78 'C-on részletekben hozzáadjuk a 35,5 g 107 mmól (S)-(-)-2-hidroxi-1,2,2-trifenüacetátot. 30 percig keverjük, 0 *C- ra felolvasztjuk, míg piros oldat nem keletkezik. Az oldatot ismét lehűtjük -78 °C-ra.

30 Egy szélesebb lombikban 5,5 g (224 mmól) magnézium-forgácsot helyezünk el 100 ml abszolút tetrahidrofuránban. Hozzácsepegtetünk 41,3 g (220 mmól) dibrometánt úgy, hogy az oldat könnyen forrjon. Az adagolás befejezése után az oldatot -78 35 *C-ra hűtjük és a fent előállított oldathoz hozzácsepegtetjük egy tű segítségével. -78 *C-ra lehűtött 39,2g(107 mmól) 10a. példa szerinti aldehid200ml tetrahidrofuránnal készített oldatát a fent előállított oldathoz csepegtetjük pipettával és 1 óra hosz- 40 szat keverjük -78 *C-on.

A lehűtött elegyet 500 ml telített ammóniumklorid-oldatra öntjük és 30 percig keverjük (pH- 8). A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátri- 45 umklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepárolva 48,2 g 15a. példa szerinti vUágos kristályokat kapunk.

A 15a. példa szerinti vegyiiletet további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben.

50 Op.: 80-85 °C.

Molekulatömeg: C44H38F2N2O4-697 (M+H+).

‘H-NMR: 8/ppm- 1,40 (d, J-7Hz, 6H); 1,53 (s, 1H); 2,04 (s, 1H); 2,23 (d, 2H); 3,38 (h, 1H); 4,35 (m, 1H); 5,35 (dd, Ji-16Hz, J2-7Hz, 1H), 6,37 (dd, 55 Ji-16Hz.J2-l.5Hz, 1H); 6,70-7,55 (m, 23H).

16. példa

(V) általános képletű vegyületek előállítása (optikailag aktív metilészter)

60 16a. példa (R1- i-propü, R - 4-FC6H4, R- 4-FC6H4, R- CH3, X-Y- CH-CH)

3,4-di-(4-fluorfenü)-6-izopropü-piridazin-5-{

3(S)-hidroxi-4(E)-penténsavmetüészter}

2 g (2,9 mmól) 15a. példa szerinti észter 100 ml 65 abszolút metanollal készített oldatához 20 ‘C-on

14