202502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,5-dihidroxikarbonsavak és származékai, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202502B

27

28

lassan hozzácsepegtetünk 80,5 mg (3,5 mmól) nátriumot 25 ml vízmentes metanolban 20 °C-on. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd jégecettel semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel és éterrel felvesszük és a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az oldószert magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk.

A maradékot kromatografáljuk (ciklohexán és etUacetát 1:1 arányú elegye) 1,0 g kristályos szilárd anyagot kapunk.

Op.: 125-127 *C.

Móltömeg: C25H24F2N2O3- 439 (M+H4)

‘H-NMR: 8/ppm- 1,44 (d, J-7Hz, ÓH); 1,58 (s, 1H); 2,32 (m, 2H); 3,43 (h, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,50 (m, 1H); 5,48 (dd, Ji-16Hz, J2-7Hz, 1H); 6,50 (dd, Ji- 16Hz, J2- 1,5Hz, 1H); 6,88-7,41 (m, 8H).

17. példa

(IV) általános képletű vegyületek előállítása (optikaüag aktív)

17a. példa (R1- i-propil, R2- 4-FC6H4, R3- 4- FC6H4, X-Y- CH-CH, R4- t-butil)

3.4- di-(4-fluorfeml)-6-izopropü-pipridazin-5- {5(S)-hidroxi-3-oxo-6(E)-hepténsav-terc.-butüész tér}

Argonatmoszférában 4 ml (28 mmól) diizopropilamin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 'C-on 17,7 ml (28 mmól) n-butülítiumot csepegtetünk (1,6 mólos hexános oldat) és 30 percig keverjük 0 °C-on. Lehűtjük -40 ‘C-ra és

3.8 ml (28 mmól) ecetsav-terc.-butilésztert csepegtetünk hozzá. 1 óra múlva -40 *C-on, ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a 16a. példa szerinti metilésztert (3,1 g, 7,2 mmól) 25 ml tetrahidrofuránban oldva és 1 óra hosszat keverjük -20 ‘C-on. A hideg oldatot telített ammóniumklorid-oldatra öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk.

A maradékot kovasavgélen (ciklohexán és etUacetát 1:1 arányú elegyét használva) kromatografáljuk és a 17a. példa szerint színtelen olajat kapunk.

Móltömeg: C30H32F2N2O4- 523 (M+H4).

'H-NMR: 8/ppm-1,48 (d+s, 15H); 2,53 (m, 2H);

3.32 (s, 2H); 3,44 (h, 1H); 4,57 (m, 1H); 5,45 (dd, Jl-lóHz, J2- 7Hz, 1H); 6,50 (dd, Ji- 16Hz, J2- 1,5Hz, 1H); 6,88-7,32 (m, 8H).

18. példa

Az (I) általános képletű optikaUag aktív vegyületek előállítása

18a. példa (R - i-propü, R2- 4-FC6H4, R3- 4- FC6H4, R- terc-butü, X-Y- CH-CH)

3.4- di-(4-fluorfenü)-6-izopropU-piridazin-5-{3 (R),5(S)-dihidroxi-6(E)-hepténsav-terc-butil-észt er}

Az eljárás megfelel a 12a. példa szerinti eljárásnak

Termék: olaj.

Móltömeg: C30H34F2N2O4- 525 (M+H4)

‘H-NMR- 8/ppm-1,45 (d+s, 15H); 1,55 (m, 2H);

2.32 (d, 2H); 3,45 (h, 1H); 3,64 (s, 1H); 3,78 (s, 1H);

4.08 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 5,39 (dd, 1H); 6,44 (dd.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19. példa

OptikaUag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítása ,

19a. példa (R1- Í-C3H7, R2- 4-FCóH4, R - 4- FC6H4, R- Na, X-Y- CH-CH)

3,4-di-(4-fluorfenü)-6-izopropU-piridazin-5-{3

(R),5(S)-dihidroxi-6(E)-hepténsav-nátriusó}

Az eljárás megfelel a 13a. példa szerintinek Op.: 230‘Cfelett.

‘H-NMR 8/ppm- 1,44 (d, 6H); 1,62 (m, 2H); 2,28 (d, 2H); 3,60 (h, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,80 (m, 1H); 5,64 (dd, 1H); 6,60 (dd, 1H); 7,03-7,36 (m, 8H).

1H), 6,85-7,27 (m,8H).

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű racém és tiszta 3R/5S abszolút konfigurációjú 3,5-dihidroxi-karbonsavak és származékai és a megfelelő (II) általános képletű laktonok — ahol

R1 jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport vagy

, adott

esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkUcsoporttal helyettesített fenUcsoport,

R3 jelentése 1-5 szénatomos alkücsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alküvagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenUcsoport vagy3-8 szénatomos cikloalkU csoport,

R4 jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport, vagy alkáli fémion,

X-Y jelentése CH-CH

előáUítására, és 3R/5S ül. 3S/5R abszolút konfihaloeénatommal helyettesített fenUcsoport, R? jelentése 1-5 szénatomos alkücsopor

alkücsoport

gurácijú tiszta izomerek előáUítására, azzal jellemezve, hogy

ai. egy megfelelően szubsztituált (Hl) általános képletű aldehidet — ahol X-Y, R‘, R2 és R3 jelentése a fenti —

a. acetecetészter dianíonjával reagáltatunk (IV) általános képletű vegyületté—ahol R4 jelentése 1 - 6 szénatomos alkücsoport és X-Y, R1, R , R3 jelentése a fenti, vagy

ß. akirális ecetsav-észter enolátjával reagáltatunk és a kapott (V) általános képletű racém vegyületet — ahol R5 jelentése akirális savvédőcsoport -- további ecetsav enoláttal (IV) általános képletű vegyületté alakítunk; vagy

7. optikailag aktív ecetsav-észter lítium-, nátrium-, kálium- vagy magnézium enolátjával reagáltatunk optikailag aktív (V) általános képletű addukttá

— ahol R5 jelentése optikaUag aktív savvédőcsoport — és ezt a vegyületet további enoláttal (TV) általános képletű optikailagjaktív hidroxi-ketoészterré alakítjuk—ahol R , R2, R3, X-Y jelentése a fenti és R4 jelentése 1 -6 szénatomos alkücsoport

és az a-y szerint kapott (IV) általános képletű vegyületet trialküboránnal reagáltatjuk, és nátriumbórhidriddel redukáljuk, vagy

a2. egy (IV) általános képletű vegyületet trialküboránnal reagáltatunk és nátriumbórhidriddel redukáljuk

és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű

15