202502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,5-dihidroxikarbonsavak és származékai, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202502B

1

2

A találmány tárgya eljárás új 3,5-dihidroxikarbonsavak és származékai, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 3-hidroxi-3-metüglutarü-coenzim-A-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) katalizálja a mevalonsav képződését 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzim A- ból (HMG-CoA). Ez a reakció központi szerepet játszik a koleszterin bioszintézisénél. A 3-hidroxi- 3-metil-glutársav (HMG) és a mevalonsav származékai ismertek mint koleszterin-bioszintézis-gátlók. (M.R. Boots és tsai, J. Pharm. Sei. 62, 306 (1980), FM. Singer és tsai, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102. 370 (1959), H. Feres. Tetrahedron Lett. 24. 3769 (1983). A 3-hidroxi-3-metilglutársav önmaga patkányon és humán kísérletben jelentős koleszterincsökkentő hatást mutat. (Z. Bég, Experientia 21 380 (1967), ibid 2d. 15 (1968), P. J. Lupien és tsai, Lancet 1978,1283).

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű dihidroxikarbonsavak, valamint a megfelelő (II) általános képletű laktonok a HMG-CoA-reduktáz inhibitorai.

A találmány szerint tehát (I) általános képletű 3,5-dihidroxi-karbonsavakat és származékait és (II) általános képletű laktonokat állítunk elő.

Az (I) és (II) képletben

R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport,

R? jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,

R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy3-8 szénatomos cikloalkil csoport,

R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy alkálifémion,

X-Y jelentése CH-CH

R1 előnyös jelentései: metü-, izopropü-, szek-butil-, terc-butil-, ciklohexil-, fenil-, 4-klórfenil-, 4- fluorfenil-csoport

Rz előnyös jelentései lehetnek különösen metil-, izopropü-, szek-butü-, terc-butil-, fenü-, 4-klórfenil-, 4-fluorfenü-, 4-metoxifenU-, 4-fluor-3-metüfenil-vagy 3,5-dimetil-fenU-csoport,

RJ különösen előnyösen lehet hidrogénatom, metü-, izopropü-, szek-butü-, terc-butü-, ciklohexü-, fenü-, 4-fluorfenü-, 2,5-dimetilfenü-vagy 3,5- dimejilfenü-csoport.

R4 különösen előnyösen hidrogénatom, metü-, etü-csopor t, nátrium- vagy káliumion lehet.

A találmány kiterjed a tiszta enantiomerek, valamint a racemátok és ezek elegyei előáüítására, vagy a 3R/5S, ületve 3S/5Rabszolút konfigurációjú racemátok előáüítására, valamint a tiszta enantiomerek előáüítására, ahol 3R/5S a konfiguráció.

A találmány kiterjed továbbá a (H) általános képletű tiszta enantiomerek és racemátok előáüítására a fent megadott sztereoizomer nyüt láncú (I) általános képletű dihidroxi-karbonsavakból kiindulva. Konkrétan a 3R/5S, Ul. 3S/5R abszolút konfigurációjú racemátok előáüításáról van szó, valamint a tiszta enantiomerek előáüításáról, ahol az abszolút konfiguráció 3R/5S.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

A találmány szerint az (I) és (II) általános képletű vegyületeket úgy áüítjuk elő, hogy

ai. egy megfelelően szubsztituált (Dl) általános képletű aldehidet — ahol X-Y, R1, Rz és R3 jelentése a fenti—

cl acetecetészter dianionjával reagáltatunk (IV) általános képletű vegyületté—ahol R jeleptése 1 - 6 szénatomos alkücsoport ésX-Y, R\ R , R3 jelentése a fenti, vagy

ß. akirális ecetsav-észter enolátjával reagáltatunk és a kapott (V) általános képletű racém vegyületet — ahol R5 jelentése akirális savvédőcsoport -- további ecetsav enoláttal (IV) általános képletű vegyületté alakítunk; vagy

y. optikaüag aktív ecetsav-észter lítium-, nátrium-, kálium- vagy magnézium enolátjával reagáltatunk optikaüag aktív (V) általános képletű addukttá

— ahol R5 jelentése optikaüag aktív savvédőcsoport — és ezt a vegyületet további enoláttal (TV) általános képletű optikaüaeaktív hidroxi-ketoészterré alakítjuk—ahol R1, R2, R3, X-Y jelentése a fenti és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport

és az a-y szerint kapott (IV) általános képletű vegyületet trialküboránnal reagáltatjuk, és nátriumhidriddel redukáljuk, vagy

a2. egy (IV) általános képletű vegyületet trialküboránnal reagáltatunk és nátriumbórhidriddel redukáljuk

és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol R4 1-6 szénatomos alkücsoport — lúggal elszappanosítjuk, R4 helyén alkáli fémkation tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására

és kívánt esetben a kapott (I) általános vegyületet vízlehasítással (II) általános képletű laktonná alakítjuk — ahol X-Y, R1 -R3 jelentése a fenti.

A (Dl) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekké alakítását különböző módon végezhetjük az adottságoknak és a követelményeknek megfelelően, például:

1. Azacetecetészterekdianionjainakésa (Dl) általános képletű aldehidek reakcióját oldószerben például tetrahidrofuránban -78 *C-tóI szobahőmérsékletig végezzük és így kapjuk a racém (IV) általános képletű vegyületeket. Az acetecetészterek dianonjait különböző bázisokkal, előnyösen nátriumhidriddel és lítiumdiizopropüamiddal (LDA) előnyösen tetrahidrofuránban állíthatjuk elő -40 ’C- tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.

2. Az enolátokat és az akirális ecetsavésztereket például etü- vagy propüésztereket, melyeket erős bázissal, előnyösen LDA-val áüítunk elő tetrahidrofuránban, a (Dl) általános képletű aldehidekkel oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltaíjuk -78*C és 0 °C között a megfelelő (V) általános képletű racém vegyületekké, ahol R5 jelentése akirális savvédő csoport, például etü- vagy propücsoport. További ecetsavészterenoláttal reagáltatva oldószerben, például tetrahidrofuránban -78 *C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, racém (TV) általános képletű vegyületeket kapunk.

3. A (Hl) általános képletű aldehidek és optikailag aktív ecetsavészterek lítium-, nátrium-, kálium vagy magnéziumenolátjaival történő reakcióját oldószerben például tetrahidrofuránban végezzük -2