202501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-gyűrűt tartalmazó fenoxi-ecetsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202501B i. egy R1 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagyis olyan (I-C) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R 1 jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, és A, R , X és Z jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal hidrolizálva R11 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk. így egy olyan (I-D) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A, R , X és Z jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; vagy ii. kívánt esetben egy A helyén az 1 -es helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált 5-pirazolü-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, A helyén 5- pirazolü-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy iii. kívánt esetben egy A helyén 5-pirazolü-csoportot vagy a 4-es helyzetben helyettesítetlen, de legalább egy, a fentiekben meghatározott szubsztituenst tartalmazó 5-pirazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet halogénezve A helyén 4-halogén-5-pirazolü-csoportot vagy a 4-es helyzetben halogénatommal helyettesített és legalább egy, a fentiekben meghatározott szubsztituenssel is helyettesített 5-pirazolü-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy iv. kívánt esetben egy A helyén az 1-es helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 5-pirazolü-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az 1-es helyzetű helyettesítő csoport eltávolítása előtt vagy után halogénezve 4-halogén-5-pirazolü-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és v. kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk. A (Hl) általános képletű vegyületben a reakcióképes maradék lehet halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom, tozil-oxi- vagy metánszulfonü-oxi-csoport. A (II) általános képletű fenolszármazék és a (ID) általános képletű ecetsav reakciójának kivitelezése valamilyen szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében megy végbe. Savmegkötőszerként alkalmazhatunk például alkálifém-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidot, mint példáid kalcium-hidroxidot vagy bárium-hidifcxidot, alkálifémkarbonátokat, mint például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, mint például kálium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, alkálifémhidridet, mint például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet, alkálifém-kis szénatomszámú alkoxidvegyületeket, mint például nátrium-etoxidot vagy kálium-terc-butoxidot, lítium-diizopropilamidot, nátrium-amidot, Iítium-amidot, alkálifémfluorid-vegyületeket, mint például kálium-fluoridot vagy cézium-fluoridot vagy valamüyen szerves bázist, mint például trietü-amint vagy tributüamínt. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk kis szénatomszámú alkanonvegyületeket, mint például acetont, metü-etü-ketont, kis szénatomszámú alkanolvegyületeket, mint például metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetü-szulfoxidot, vagy ezek vízzel alkotott elegyét. 3 A reakció kivitelezése előnyösen 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, elsősorban 20-80 *C-on történik. A (IV) általános képletű vegyületek oxidálása valamüyen oxidálószerrel, oldószerben történik. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk metüén-kloridot, kloroformot, kis szénatomszámú alkanonvegyületeket, mint például acetont vagy metü-etüketont, benzolt, toluolt, hexánt, petrolétert, acetonitrüt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, ecetsavat, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy ezek vízzel alkotott elegyeit. Oxidálószerként alkalmazhatunk mangán-dioxidot, krómsavanhidridet, kálium-permanganátot, ecetsavanhidrid és dimetü-szulfoxid elegyet, kloranüt, 2,3-düdór-5,6-diciano-benzokinont, dinitrogén-tetraoxidot. A reakció kivitelezése előnyösen - 78-100 °C, elsősorban 0-50 °C hőmérséklettartományban történik. Az (I-C) általános képletű fenoxi-acetát-vegyületek hidrolízise az említett vegyületek oldószerben lejátszódó savas vagy bázisos kezelésével megy végbe. Az alkalmazható savak lehetnek például alkálifém-hidroxidok, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, mint például bárium-hidroxid. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk kis szénatomszámú alkanolvegyületeket, mint például metanolt vagy etanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetü-formamidot, dimetü-szulfoxidot vagy ezek elegyét. A reakció kivitelezése előnyösen 0-80 °C-on, elsősorban 0-50 °C-on történik, sav alkalmazása esetén, és 20- 60 "C-on, lúg alkalmazása esetén. Abban az esetben, ha A jelentése olyan 5-pirazolilcsopor t, amelyen N1 -helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-( 1 -4 szénatomos alkü)-csoport van, az említett szubsztituens eltávolítása történhet valamilyen hagyományos eljárással, például savas vagy bázisos kezeléssel, hidrolízissel vagy redukcióval. Abban az esetben pedig, ha a fent említett reakciókban kapott vegyület képletében A jelentése 4-helyettesítetlen-5-pirazolil-csoport, az említett vegyület halogénezését adott esetben úgy végezhetjük, hogy a vegyületet halogénezőszerrel oldószerben reagáltatjuk. Halogénezőszerként alkalmazhatunk klórt, brómot, jódot, szulfuril-halogenidet, például szulfurü-kloridot, foszfor-pentakloridot, N-halogén-szukcinimidet, mint például N-klórszukcinimidet vagy N-bróm-szukcinimidet, alkálifém-bromidot, mint például nátrium-bromidot vagy alkálifém-hipokloritot, mint például nátriumhipokloritot. Oldószerként alkalmazhatunk ecetsavat, dimetil-formamidot, metüén-kloridot, kloroformot, diklór-etánt vagy ezek vízzel alkotott elegyeit. A reakció kivitelezése előnyösen -20-100 *C- on, elsősorban 0-60 °C-on történhet. Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket hagyományos eljárással alakítjuk át sóikká, például úgy, hogy az említett vegyületeket oldószerben reagáltatjuk ekvimoláris mennyiségű savval vagy bázissal. Ahogyan már korábban említettük, a találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagok és sóik hatásos vizelethajtószerek és elősegítik a húgysav és származékai kivá4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
