202501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-gyűrűt tartalmazó fenoxi-ecetsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202501B lasztását; hatásosan alkalmazhatók szívszélhűdés, különböző ödémák (például máj, vese, szív és terhességi ödéma, nyirok ödéma, gyógyszer által előidézett ödéma, tüdő ödéma), hasi vizenyő, izzadmányos mellhártyagyulladás, kötőszöveti vesegyulladás és hiperurémia kezelésére és/vagy megelőzésére. A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagok gyógyászati alkalmazása történhet akár szabad formában, akár sóik formájában. Az (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek alkálifémsók, mint például nátrium- vagy káliumsók, alkáli-földfémsók, mint például kalciumsók, szervetlen addíciós sók, mint például metánszulfonát vagy oxalát. Az (I) általános képletű hatóanyagok és sóik alkalmazása történhet szájon keresztül vagy parenterálisan. Szájon keresztül történő adagoláshoz az (I) általános képletű hatóanyagokat kiszerelhetjük tabletta, por, kapszula vagy granulátum formájában; ezek a készítmények tartalmazhatnak hagyományos hordozóanyagokat, töltőanyagokat, hígítószereket, szétesést elősegítő anyagokat, nedvesítőszereket és hasonló anyagokat. Ezeket a hatóanyagokat alkalmazhatjuk folyékony formában is, mint például vizes vagy olajos szuszpenzió formában vagy oldat-, szirup-, valamint elixir formájában. Parenterális alkalmazásnál az (I) általános képletű hatóanyagot vagy sóját használhatjuk például injekció vagy végbélkúp formában. Az (I) általános képletű hatóanyagok vagy sóik alkalmazott mennyisége széles határok között változhat az alkalmazás módjától, a kortól, a test tömegétől a beteg kondíciójától, a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától függően. Általában azonban az (I) általános képletű hatóanyagok vagy sóik napi mennyisége 0,3-200 mg/kg/nap, elsősorban 1- 100mg/kg/nap. Abban az esetben, ha a kiindulási anyag olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben Z jelentése oxigénatom—a továbbiakban erre a vegyületre (IIA) jelöléssel hivatkozunk —, a (II) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és A, R , valamint X jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal, hidrogén-bromiddal vagy alkálifém-cianiddal vagy alkálifém-tioacetáttal vagy bór-tribromiddal és hasonlókkal reagál tatjuk; vagy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben A, R2 és X jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, oxidálunk. Az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben Z jelentése metiléncsoport úgy állíthatjuk elő, hogy az előzőekben leírtak szerint kapott (II-A) általános képletű vegyületet reagáltatjuk (V) képletű ilid-vegyülettel. Ezen túlmenően, az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben RZ jelentése alkenilcsoport úgy is előállíthatjuk, hogy olyan (II-C) általános képletű vegyületet, amelyben A, X és Z jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, reagáltatjuk rövid szénláncú alkenil-halogeniddel, majd a terméket melegítjük. A (VI) általános képletű kiindulási anyagot előállíthatjuk úgy is, hogy egy (VII) általános képletű ve-5 gyületet reagáltatunk egy (ül) általános képletű vegyülettel. A következő példák a találmányunk szerinti eljárás és az előállított (I) általános képletű vegyületek részletesebb bemutatására szolgálnak. 1. példa Etü-[2,3-diklór-4-(l-etoxi-metü-5-pirazolü-ka rbonü)-fenoxi]-acetát előállítása 1,67 g 2,3-diklór-4-(l-etoxi-metü-5-pirazolükarbonü)-fenolt, l,15getü-bróm-acetátotés l,68g kálium-karbonátot adtunk 60 ml acetonhoz és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítettük 1 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután leszűrtük, és a szűrletet az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot feloldottuk benzolban, aktív szénnel kezeltük, majd bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Az olajat ezután izopropü-éterből átkristályosítottuk, így 1,89 g etü[2,3-diklór-4-( 1 -etoxi-metil-5-pirazolü-karbonü) -fenoxij-acetátot kaptunk, amelynek olvadáspontja: 92-94 *C. Termékanalízis: Tömegspektrométeres (m/e): 400 (M+). NMR (CDC13) 8 1,14 (t, 3H, J-7Hz), 1,27 (t, 3H, J=7Hz), 3,65 (q, 2H, J=7Hz), 4,32 (q, 2H, J-7Hz), 4,80 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,45 (d, 1H, J-2Hz), 6,79 (d, 1H, J-9Hz), 7,33 (d, 1H, J-9Hz), 7,54 (d, 1H, J-2Hz). 2. példa [2,3-Diklór-4-(l-etoxi-metü-5-pirazolil-karbo nü)-fenoxi]-ecetsav előállítása 0,63 g 2,3-diklór-4-(l-etoxi-metil-5-pirazolükarbonil)-fenolt, 0,58 g bróm-ecetsavat és 1,11 gkálium-karbonátot adtunk 40 ml acetonhoz és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítettük 48 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután az oldószer eltávolítására bepároltuk, és a maradékhoz vizet adtunk. A vizes elegyet etil-acetáttal mostuk, 10%-os sósavval megsavanyítottuk, majd etü-acetáttal extraháltuk. A kapott extraktumot mostuk telített nátrium-klorid oldattal, szárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot vízből átkristályosítottuk, a kristályokat leszűrtük és egymás után mostuk vízzel és izopropil-éterrel, megszárítottuk, így 0,42 g [2,3-diklór-4-(l -etoxi-metil-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-ecetsavat kaptunk, amelynek olvadáspontja 148-149 ‘C. A termék nátrium-monohidrát sójának olvadáspontja: 194-196,5 °C. Termékanallzis: Tömegspektrométeres (m/e): 372 (M+). NMR (CDCI3) + DMSO-dő) 8: 1,17 (t, 3H, J-7Hz), 3,61 (q, 2H, J-7Hz), 4,76 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,47 (d, 1H, J-2Hz), 6,84 (d, 1H, J-9Hz), 7,32 (d, 1H, J-9Hz), 7,53 (d, 1H, J-2Hz). 3-12. példák Megfelelő fenolszármazékokat és etil-bróm-acetátot az 1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően kezeltünk, és így az 1. táblázatban felsorolt hatóanyagokat kaptuk. A 9. és 11. példákban a kristályosításhoz az 1. példa szerint alkalmazott izopropiléter helyett eta-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
