202501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-gyűrűt tartalmazó fenoxi-ecetsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202501 B 1 2 A találmány szerinti eljárás olyan (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-szánnazékokat vagy megfelelő sóit állítjuk elő, amelyek képletében A jelentése 5-pirazolil-csoport vagy legalább egy halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szén- 5 atomos cikloalkil-, fenil-, fenil-( 1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l -4 szénatomos alkil)-csoporttal 10 helyettesített 5-pirazolil-csoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos-5 szénatomos alkenilcsoport; 15 X jelentése halogénatom; és Z jelentése oxigénatom vagy metiléncsopor t. Számos vizelethajtószert ismerünk, ezek között a tiazid típusú vizelethajtókat, mint például a klór-tiazidot vagy hidroklór-tiazidot vagy a gyűrűs tiazi- 20 dókat, mint például a furoszemidet vagy etakrinsavat. Ezek a szerek a vizelet, valamint a kiválasztott elektrolit térfogatának növelésére használatosak, hatásukat úgy fej tik ki, hogy megakadályozzák a víz és az elektrolitok újraabszorbeálódását a veseveze- 25 tékekből. Ezek az ismert vizelethajtók okolhatók azonban a gyakran kötőszöveti vesegyulladást vagy vérrög keletkezését előidéző, az élő testszövetben húgysav lerakódását okozó hiperurémia kialakulásáért. Ezért olyan vizelethajtókat kell kifejleszteni, 30 amelyek a víz és az elektrolitok kiválasztása mellett elősegítik a húgysav kiválasztását is. Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékok hatásos vizelethajtók, és elősegítik a húgysav és származé- 35 kai kiválasztását. Például megvizsgáltuk ezeknek a hatóanyagoknak a vizelet térfogat növelésére kifejtett hatását úgy, hogy karboxi-metil-cellulóz oldatban szájon át adagoltuk sóoldattal terhelt patkányoknak (az adagolt mennyiség: 100 mg/kg). Azt ta- 40 pasztaltuk, hogy a vizsgált [2,3-diklór-4-(l-etoximetü-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-ecetsav, a [2,3- diklór-4-(l-metoxi-metil-5-pirazolil-karbonü)-fe noxij-ecetsav, a [2,3-diklór-4-(l-etil-5-pirazolükarbonil)-fenoxi]-ecetsav és a [2,3-diklór-4-(l-izo- 45 propü-5-pirazolü-karbonü)-fenoxi]-ecetsav hatóanyagok mindegyike a kontroll patkányokhoz viszonyítva több, mint 100%-al megnövelte a vizelet térfogatot. Ezen túlmenően, ha az említett sóoldattal terhelt patkányoknak szájon át [6-allil-2,3-dik- 50 lór-4-( 1 -metü-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-ecets av vagy (2,3-dUdór-4-[l-(l-metil-5-pirazolil)-vinil]-fenoxi)-ecetsavat adagoltunk, a kontroll patkányokhoz viszonyítva ezek a hatóanyagok több, mint 100%-al megnövelték a húgysav kiválasztást. 55 A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek jellemző képviselői azok a hatóanyagok, amelyek képletében A jelentése a fentiekben megadott; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkücsoport, mint példá- 60 ul metü-, etil-, propü- vagy butücsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, mint például vinü-, propenil- vagy butenücsoport; X jelentése halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom; és Z jelentése oxigénatom 65 alkücsoport; Rz jelentése hidrogénatom vagy 2 vagy metüéncsoport. A jelentésében az 5-pirazolilcsoportot helyettesítő csoportok például a következők lehetnek: klórvagy brómatom; vagy 1-8 szénatomos alkücsoport, mint például metü-, etü-, propü-, izopropü-, butüvagy pentücsopor t; vagy 3-8 szénatomos cikloalkücsoport, mint például ciklopentü- vagy ciklohexücsoport; vagy fenücsoport; fenü-(l-4 szénatomos alkilcsoport); mint például benzü- vagy fenetücsoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkü)-csoport, mint például metoxi-metil-vagy etoximetü-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkü)-csoport, mint példáid metoxi-metoxi-metü- vagy metoxietoxi-metü-csoport; di(l—4 szénatomos alkü)-amino-(l-4 szénatomos alkü)-csoport, mint például dimetil-amino-metü- vagy dimetü-amino-etilcsoport. A találmányunk szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében A jelentése 5-pirazolilcsoport, 1-(1—8 szénatomos alkü)-5-pirazolil-csoport, 1-(1- 8 szénatomos alkil)-5-pirazolü-csoport, l-(l-8 szénatomos alkil)-4-halogén-5-pirazolü-csopor t, 1 - (3-8 szénatomos cikloalkü)-6-pirazolü-csoport, 1- (fenü-5-pirazolil)-csoport; l-[fenü-(l-4 szénatomos alkü)]-5-pirazolü-csoport, 1-[(1—4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkü)]-5-pirazolü-csoport, l-[fenü-(l-4 szénatomos aíkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkü)]-5-pirazolücsoport vagy l-[di((l—4 szénatomos alkü)-amino)- 1-4 szénatomos alkil)]-5-pirazolü-csoport; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy allilcsoport; X jelentése klóratom; Z jelentése oxigénatom vagy metüéncsoport. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek közül még előnyösebbek azok, amelyek képletében A jelentése 1-(1—8 szénatomos alkü)-5- pirazolü-csopor t, 1 -[(1 -4 szénatomos alkil)-4-halogén]-5-pirazolil-csoport vagy 1-[(1—4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkü)]-5-pirazolü-csoport; R1 jelentése hidrogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy aüilcsoport; X jelentése klóratom, és Z jelentése oxigénatom vagy metüéncsoport. A találmányunk szerinti eljárással az (j) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékokat vagy ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a. egy (II) általános képletű fenolszármazékokat, ahol A, R2, X és Z jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, egy (ül) általános képletű ecetsavszármazékkal, ahol Y jelentése reakcióképes csoport és R1 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, reagáltatunk, vagy b. Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előáüítására egy (IV) általános képletű vegyületet oxidálunk, a képletben A.R1, Rz és X jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. így egy olyan (I-A) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A, R1, Rz és X jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. Kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. így például 2
