202499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 499 B 2 ✓~s jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és B jelentése: (m) általános képletű csoport, amelyben Rö hidrogénatomot, alkil- vagy hidroxilcsoportot jelent; vagy (n), (o) képletű csoport, vagy (p) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, benzilvagy fenil-etil-csoport, - C(-O) - R8, - C(-O)—NHR8 általános képletű csoport, amelyben Q R hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy (r) képletű csoport, vagy (s) általános képletű csoport, amelyben R9 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy (t), (u), (v), (w) vagy (y) képletű csoport. Az (I) általános képletű kolinészteráz-gátló hatásuk alapján fokozzák az agyi kolinerg neuronok csökkent működését, s így memóriazavarok, például Alzheimer-betegség kezelésére alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás új 9-(acü-amino)-tetrahidroakridin-származékok, optikai antipódjaik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. E vegyületek a kolinerg neuronok csökkent működését, s így az emlékezést (memóriát) javítják. A találmány az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. Több különböző memóriazavarra jellemző a kolinerg idegek működésének romlása: ilyen például az Alzheimer-betegség is. Ez a tény a kiindulópontja annak a kutatási célnak, hogy az agy acetil-kolin-tartalmát acetil-kolinészteráz-gátló hatóanyagokkal növeljék. Leírták például fizosztigmin alkalmazását (Neurology, 8, 377 [1978]). Továbbá, a 148 154/1986, 141 980/1988, 166 881/1988, 203 664/1988, 225 358/1988,238 063/1988 és 239 271/1988 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekben, a 0 268 871 számú publikált európai szabadalmi bejelentésekben, valamint a 88/02256 számú PCT közrebocsá- 35 tási iratban ismertették, hogy egyes 9-amino-tetrahidroakrídin-származékok gátolják az acetil-kolinészteráz enzim működését, s így az Alzeheimer-betegség kezelésére alkalmazhatók. Summers közölte (The New England Journal of Medicine, 40 315,1241 [1986]),hogya9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin (takrin) lecitinnel kombinálva az Alzheimer-betegség kezelésére alkalmazható. E kezelési módszerek azonban problematikusak, mert kielégítő javulást mindeddig nem értek el, illetve mellékhatá- 45 sok léptek fel. Kívánatos tehát új terápiás módszer kidolgozása. A 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-származékok közül ismert a 9-(acetil-amino)-tetrahidroakridin (J. Chem. Soc. 1947,634); leírták továbbá a 9-(klór-acetil- 50 amino)-tetrahidroakridint is és a 9-(dietil-amino-acetil-amino)-tetrahidroakridint (Chem. Listy 51, 1056 [1977]), valamint közölték, hogy az utóbbi vegyület helyiérzéstelenítő hatású. Vizsgálták a 9-amino-tetrahidroakridin-származékok kémiai szerkezete és acetfl-ko- 55 lineszteráz-gátló hatása közötti összefüggéseket is (J. Med. Chem. 18,1056 [1975]), és megállapították, hogy a 9-(acetil-amino)-tetrahidroakridin és a 9-(benzolamino)-tetrahidróakrídin enzimgátló hatása a 9-amino-tetrahidroakrídin hatásának csupán ezredrésze. 60 Jóllehet a fentebb idézett 166 881/1988,203 664/1988, 225 358/1988,238 063/1988 és 239 271/1988 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekben 9-(acilamino)-tetrahidroakridin-származékokat igényeltek, 20 azonban egyik bejelentésben sem írtak le konkrétan 9- (acil-amino)-csoportot tartalmazó vegyület előállítására vonatkozó példát, és üyen vegyületek farmakológiái hatását sem ismertették. Mélyreható vizsgálatokat végeztünk abból a célból, 25 hogy a terápiában alkalmazható szert találjunk az aggkori elmegyengeség - többek között az Alzheimerbetegség - kezelésére. Vizsgálataink eredményeként azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-származékok, azok optikailag 30 aktív antipódjai és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik javító hatást fejtenek ki memóriazavarokra - így például az Alzheimer-betegségben - és hatásuk mechanizmusa eltérő az általánosan ismert acetil-kolinészteráz-gátlók hatásmechanizmusától. Az (I) általános képletben R jelentése alkil- vagy fenil-alkilcsoport, vagy (II) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2; R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy cikloalkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; -C(-0)-R3,-C(-0)-NH-R3, -CH2-C(-0)-0R3 általános képletű csoport, amelyekben R3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy (a) képletű csoport; R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy (a), (b), (c), (d), (e), (g), (i) és (j) képletű csoportot is jelenthet; A^ jelentése: (k) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, alkoxi- vagy hidroxilcsoport, vagy (1) általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és ^B jelentése: (m) általános képletű csoport, amelyben R6 hidrogénatomot, alkü- vagy hidroxilcsoportot jelent; vagy 2
