202498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 2-fenil-4-kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények és új kinolin-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 202 498 B 2 si körülmények között ezek a készítmények konzerválószert tartalmaznak a mikroorganizmusok növekedésének megelőzése céljából. Az injektálható gyógyászati készítmények közé tartoznak steril vizes oldatok vagy diszperziók és olyan steril porok, amelyek a felhasználáskor alakíthatók vissza steril injektálható oldatokká vagy diszperziókká. Minden egyes esetben a készítménynek sterilnek kell lennie és olyan mértékben cseppfolyósnak, hogy könnyen fecskendezhető legyen. Ugyanakkor az előállítás és tárolás körülményei között stabilnak kell lennie, továbbá a mikroorganizmusok, így például baktériumok és gombák fertőző hatásával szemben meg kell védeni ezeket a készítményeket. Az üyen típusú készítményekhez használható hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a vizet, etanolt, poliolokat (pl. a glicerint, propilén-glikolt és a cseppfolyós polietilénglikolt), ezek megfelelő elegyeit, illetve a növényi olajokat. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 2-(4-Klór-fenil)-3-hidroxi-6-jód~4-ldnolinkarbonsav A cím szerinti vegyület Marshall és Blanchard által a J-Pharmacol., 95, 185 (1949) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítható elő, o. p.: 199,5-200 °C. A következőkben felsorolt 2-12. példák szerinti vegyületeket ugyanezzel a módszerrel állíthatjuk elő. A példa Neve o.p.°C sorszáma 2. 6-klór-2-(4-fenü)-3-hidroxi-4-kinolin-karbonsav 212-124 3. 2-/1,1 ’-bifenil/-4-i-3-hidroxi-4-kinolin-karbonsav 196-201 4. 2-(4-ldór-fenü)-3-hidroxi-4-kinolin-kar bonsav 211-212 5. 2-/l,r-bifenil/-4-il-6-bróm-3-hidroxi-4-kinolin-karbonsav 225 6. 3-hidroxi-6-metü-2-(4-metüfenil)-4-kinolin-karbonsav 155-157 7. 2-(4-bróm-fenü)-3-hidroxi-6- jód-4-kinolin-karbonsav 214,5-125,5 8. 2-(4-bróm-fenü)-3-hidroxi-4-kinolin-kar bonsav 248-249 9. 3-hidroxi-6-jód-2-(4-jód-fenü)-4-kinolin-karbonsav 228-230 10. 6-bróm-2-(4-bróm-fenü)-3-hidroxi-4-kinolin-karbonsav 216-217 11. 6,8-dibróm-2-(4-bróm-fenil)-3-hidroxi-4-kinolin-karbonsav 212-213 12. 3-hidroxi-2-(4-jód-fenil)-4-kinolin-kar bonsav 253-255 13. példa 3-(Aceril-oxi)-2-/1,1 ’-bifenil~4-il/-4-kinolinkarbonsav 10,4 g 271,1 ’-bifenil/-4-fl-3-hidroxi-4-kinolin-karbonsavhoz hozzáadunk 50 ml ecetsavhidridet és 20 csepp tömény kénsavat, majd az így kapott reakcióelegyet időnkénti keverés közben vízfürdőn fél órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet keverjük és hozzáadunk annyi nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, míg gyengén savassá válik. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 400 ml etanolból átkristályosítjuk. így 6,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 199-200 °C olvadáspontú narancssárga kristályok alakjában. 14. példa 2-/1,1 ’-Bifenil-4-il/-6-fluor-3-[(1 -oxohexil)-oxi]-4-ldnolin-karbonsav 3.59 g 6-fluor-3-hidroxi-271,l’-bifenil/-4-kinolinkarbonsav 17 ml hexánsavhidriddel készült szuszpenziójához hozzáadunk 6 csepp kénsavat, majd a reakcióelegyet keverés közben vízfürdőn 100 °C-on tartjuk 3 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 g jégre öntjük. A kapott vizes szuszpenziót pH - 7-ig semlegesítjük 5 n nátrium-hidroxid-oldattal. 15 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és közel 25 ml-re bepároljuk. A képződött kristályos csapadékot kiszűrjük, hideg etü-acetáttal mossuk és levegőn szárítjuk, így 2,2 g mennyiségben a 197-206 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 15. példa 2-/1,1 '-Bifenil-4-il/-6-fluor-3-[( 1-oxo-perttil)-oxi]-4-kinolin-karbonsav 3.59 g 6-fluor-3-hidroxi-2-/l,r-bifenil/-4-kinolinkarbonsav 17 ml valeriánsavhidriddel készült szuszpenziójához hozzáadunk 6 csepp kénsavat, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben 100 °C hőmérsékletű vízfürdőn 3 órán át tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 g jégre öntjük. A vizes szuszpenzió pH-értékét 7-re beállítjuk 5 n nátrium-hidroxid-oldattal. 15 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet 200 ml etü-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és ezután közel 25 ml-re betöményítjük. A kivált kristályos csapadékot elkülönítjük, hideg etüacetáttal mossuk és levegőn szárítjuk. így 3,0 g menynyiségben a 214-217 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 16. példa 2-/l,V-Bifenil-4-il/-3-(2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-6-fluor-4-lánolin-karbonsav 3.59 g 6-fluor-3-hidroxi-271,r-bifenü/-4-kinolin-karbonsav 17 ml trimetü-ecetsavhidriddel készült szuszpenziójához hozzáadunk 6 csepp kénsavat, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben 100 °C-on vízfürdőn tartjuk 3 órán át. Ezt követően a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
