202498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 2-fenil-4-kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények és új kinolin-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 202 498 B 2 reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 g jégre öntjük. A kapott vizes szuszpenziót pH - 7 értékig semlegesíthetjük 5 n nátrium-hidroxi oldattal. 15 percig tartó keverést követően a reakcióelegyet 200 ml etü-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és ezután közel 15 ml-re betöményítjük. A kivált kristályos csapadékot kiszűrjük, hideg etü-acetáttal mossuk és levegőn szárítjuk. így 2,8 g mennyiségben a 215-217 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 17. példa 2-/1,1 ’-Bifenil-4-il/-3-(2-metil-l -oxopropoxi)-6-fluor-4-kinolin-karbonsav 2,5 g 6-fluor-3-hidroxi-2-/l,r-bifenü/-4-kinolinkarbonsav 20 ml izovajsavanhidriddel készült szuszpenziójához hozzáadunk 6 csepp kénsavat, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben 100 °C-on vízfürdőn tartjuk 3 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 g jégre öntjük. A kapott vizes szuszpenziót pH - 7 értékig semlegesítjük 5 n nátrium-hidroxid-oldattal. 15 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet 200 ml etü-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szuflát fölött szárítjuk, szűrjük és közel 15 ml-re betöményítjük. A képződött kristályos csapadékot kiszűrjük, hideg etü-acetáttal mossuk és levegőn szárítjuk. így 0,7 g mennyiségben a 201-204 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 18. példa 2- /1,1 ’-Bifenil-4-il/-3-( l-oxo-butoxi)-4- kinolin-karbonsav 3,0 g 3-hidroxi-2-/l, 1 ’-bifenilM-kinolin-karbonsav 15 ml vajsavanhidriddel készült szuszpenziójához 6 csepp kénsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben 100 °C-on tartjuk vízfürdőn 3 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a képződött kristályos csapadékot elkülönítjük, hideg etü-acetáttal mossuk és levegőn szárítjuk. így 2,0 g mennyiségben a 195-196 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 19. példa 3- Hidroxi-6-metil-2-/l, 1 ’-bifenil-4-il/-4- kinolin-karbonsav 30 g 5-metü-2,3-indolin-dion 200 ml vízzel készült oldatának és 30,6 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készült oldatának elegyét 47,4 g acetoxi-acetü-bifenü 500 ml etanoüal készült oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd desztillálással 250 ml etanolt eltávolítunk. Ekkor 500 ml vizet adagolunk, majd a kapott elegyet keverés közben szobahőmérsékletre lehűtjük és diatómaföldön átszűrjük. A szűrletet 60 ml tömény sósavoldattal és 20 ml jégecettel megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük és az oldatból az oldhatatlan részt kiszűrjük. Ezt a részt feloldjuk 7,4 n vizes ammónium-hidroxid-oldatban, majd szűrjük és jégecettel újból kicsapást végzünk. így 32,0 g mennyiségben a 236-238 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 20. példa 6,8-Diklór-3-hidroxi-2-/l, 1 ’-bifenil~4-il/~4-kinolin-karbonsav 21 g 5,7 -diklór-2,3 -indolin-dion 120 ml vízzel készült szuszpenziójához 16,6 g nátrium-hidroxid 55 ml vízzel készült oldatából olyan mennyiséget adunk, hogy a szuszpenzióból oldat képződjék. Ezután 25,4 g acetoxi-acetü-bifenü 350 ml etanoüal készült, meleg oldatát és végül a lúgoldat maradékát adagoljuk be. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, az utolsó 0,5 órában 50 ml etanolt ledesztülálva. Ezután 300 ml vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet keverjük, lehűtjük és diatómaföldön átszűrjük. A csapadékot 1500 ml, 100 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó vízzel felvesszük, szűrjük és a szűrlethez 32 ml tömény sósavoldatot és 10 ml jégecetet adunk. A kivált csapadékot feloldjuk 400 ml forró CeUosolve-ban, majd szűrést és vizes kicsapást végzünk. így 18,5 g mennyiségben a 215-217 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 21. példa 3-Hidroxi-8-metil-2-/l, 1 ’-bifeniI-4-il/~4-kinolin-karbonsav 16,1 g 7-metü-2,3-indolin-dion 120 ml vízzel készült szuszpenziójához 16,6 g nátrium-hidroxid 55 ml vízzel készült oldatából annyit adunk, hogy a szuszpenzióból oldat képződjék Ezután 25,4 g acetoxi-acetü-bifenü 350 ml etanoüal készült, meleg oldatát és végül a lúgoldat maradékát beadagoljuk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, az utolsó 0,5 órában 50 ml etanolt ledesztülálva. Ezután 300 ml vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet keverjük, lehűtjük és diatómaföldön átszűrjük. A szűrlethez 34 ml tömény sósavoldatot és 12 ml jégecetet adunk. A képződött csapadékot elkülönítjük, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 13,6 g mennyiségben a 178-180 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 22. példa 6-fluor-3-hidroxi-2-/l, 1 ’-bifenil-4-il/-4-kinolin-karbonsav 6,6 g 5-fluor-2,3-indolin-dion 48 ml vízzel készült szuszpenziójához 6,62 g nátrium-hidroxid 22 ml vízzel készült oldatából elegendő mennyiséget adunk ahhoz, hogy a szuszpenzióból oldat képződjék. Ezután 10,17 g acetoxi-acetü-bifenü 80 ml etanoüal készült, meleg oldatát, majd a lúgoldat maradékát adagoljuk be. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató, hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Az utolsó 0,5 órában 100 ml etanolt ledesztülálunk. Ezután 103 ml vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet keverjük, hűtjük 5 10 16 20 25 30 36 40 45 50 55 60 11
