202493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202493B záadjuk a 3,2 g (8,3 mmól) N-{4-[l-(2-fenü-etü)-4- piperidinil]-karbonil-fenil}-metánszulfonamidhoz, amelyet előzőleg 200 ml kevert etü-acetátban oldunk. A hozzáadás után fehér szilárd csapadék válik ki. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük az oldatból és levegőn szárítjuk. Ezután ezt a szilárd anyagot kb. 100 ml forró metanolban feloldjuk, aktív szenet adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet 2-propanollal keverjük és a kívánt terméket átkristályosítás után kapjuk meg, amely 2,0 g (4,7 mmól) N-{4-[l(2-fenil-etü)-4-piperidinil]-karbonü-fenil}-metán szulfonamid-monohidroklorid. Olvadáspont: 117,5-118,5 *C. 5. példa N-{4-{Hidroxi-[l-(2-fenü-etU)-4-piperidinil)metil}-fenil}-acetamid előállítása 5,0 g a 2. példában leírt módon előállított N-{4- [ 1 -(2-fenil-etü)-4-piperidinU]-karbonü-fenü}-ace tamidot 250 ml metanollal keverünk, majd 0 *C-ra lehűtjük. Az oldatot keverjük, közben 0,54 g (14,3 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá és még további 1 óra hosszat keverjük. Ezután még 0,5 g nátrium-bórhidridet adunk az oldathoz, és egy éjszakán át keverjük tovább. A következő reggelen 100 ml vizet adunk az oldathoz. Ezután csökkentett nyomsáon térfogatának közelítőleg felére koncentráljuk. A koncentrátumot kétszer extraháljuk diklór-metánnal és a kapott szerves fázisokat egyesítjük további tisztítás céljára. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen átszűrjük aceton eluenst alkalmazva. A szűrletet ezután forgó bepárlóban, csökkentett nyomáson bepároljuk, így fehér szüárd anyagot kapunk. Ebből a fehér szilárd anyagból a kívánt hidroximetil-csoportot tartalmazó 1,4-diszubsztituált származékot a következő módon kaphatjuk meg: a.) diklór-metán/hexán oldószerrendszerből való átkristályosítással, és b.) ezt követő, izopropanol/víz oldószerrendszerből való átkristályosítással. A kapott fehér tűs kristályokat 79 "C-on, 0,5 Hgmm-en 40 órán át szárítjuk. Ily módon 1,44 g (3,7 mmól) N-{4-{hidroxi-[ 1 -(2-fenü-etü)-4-piperidinü]-metil}-fenil}-acetamidot kapunk, melynek olvadáspontja 173-174 *C. 6. példa N-{4-{Hidroxi-[l-(2-fenü-etü)-4-piperidinil]metü}-fenü}-metánszulfonamid előállítása 4,85 g (11,5 mmól), a 4. példában leírt módon előállított N-{4-[l-(2-fenü-etü)-4-piperidinil]-karbonü-fenü}-metánszulfonamid-hidrokloridot 500 ml metanollal keverjük össze és 0 *C-ra hűtjük. Az oldatot keverjük és 3,2 g (84,6 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá három részletben, 3 óra alatt. Akapott oldatot egy éjszakán át keverjük és egy forgó bepárolóban csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist félretesszük további tisztítás céljára. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk és a kapott szerves fázist félretesszük. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd forgó bepárlóban, csök15 kentett nyomáson bepároljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. A kívánt terméket ebből a fehér szilárd anyagból a. 2 -propanol/hexán oldószerrendszerből, majd b. 2-propanolból való átkristályosítással kapjuk meg. Ily módon 1,9 g (4,9 mmól) N-{4- (hidroxi-[ 1 -(2-fenü-etil)-4-piperidinil]-metü}-fenU}-metánszulfonamidot kapunk, melynek olvadáspontja 164,5-165,5 *C. 7. példa N-{4-{l-[2-(4-Metoxi-fenU)-etü]-4-piperidinil}-karbonil-fenü}-metánszulfonamid előállítása Az N-[4-(4-piperidinU-karbonU)-fenü]-metánszulfonamid intermediert a 3. példában leírttal analóg módon állítjuk elő. 18,4 g (57,6 mmól) N-[4-(4-piperidinü-karbonil)-fenil]-metánszulfonamid-monohidroklorid, 12,4 g (57,6 mmól) l-bróm-2-(4-metoxi-fenü)-etán és 11,5 g (115 mmól) kálium-hidrogén-karbonát 180mlN,N-dimetü-f ormamidban készült iszapszerű keveréket argon atmoszférában 100 ’C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a dimet U-formamidot dekantáljuk a sókról, és az oldatot csökkentett nyomáson sötét olajig koncentráljuk. Az olajat a sókkal együtt víz és etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel, sósvízzel, magnéium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így 20,6 g piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot azután 600 ml etil-acetátban oldjuk, sósavas etü-acetáttal kezeljük: ekkor 20,2 g fehér szüárd anyagot kapunk. Ezt a szüárd anyagot metanol/izopropanol rendszerből átkristályosítva 16,5 g (36,3 mmól) N-[4-{l-[2-(4-metoxifenü)-etU]-4-piperidinü]-karbonü-feil}-metánszu lfonamid-hidrokloridot kapunk, fehér pelyhek alakjában. Olvadáspont: 246-247 *C. 8. példa N-{4-[l-[2-(4-Fluor-fenil)-etü]-4-piperidinü]karbonü-fenilj-metánszulfonamid előáüítása Az N-[4-(4-piperidinü-karbonil-fenU]-metánszulfonamid-monohidroklorid intermediert a 3. példában leírtakkal analóg módon áüítjuk elő. 12,3 g (38,4 mmól) N-[4-(4-piperidinü-karbonü)-fenü]-metánszulfonamid-monohidroklorid, 7,8 g (38,4 mmól) l-bróm-2-(4-fluor-fenU)-etán és 7,7 g (77,0 mmól) kálium-hidrogénkarbonát N,N- dimetil-formamidban készült iszapszerű keveréket argon atmoszférában, 100 *C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a dimetü-formamidot dekán táljuk a sókról és az oldatot olajig koncentráljuk. Az olajat a sókkal együtt víz és kloroform között megosztjuk. Afázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 18 g olajat kapunk. Ezt az olajat két 9 g-os részre osztjuk, majd szüikagélen kromatografáljuk, 1:4 aceton:etü-acetát eluens alkalmazásával, így 11,0 g szilárd anyagot kapunk. A szüárd anyagot 200 ml metanolban feloldjuk és sósavas metanoüal kezeljük. Az összes oldószert elpárologtatjuk és a kapott pisz16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
