202493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202493B kosfehér szilárd anyagot metanol/izopropanol elegyből átkristályosítva 5,94 g N-{4-{l -[2-4-fluorfenU)-etil]-4-piperidinil}-karbonü-fenU}-metánszulfonamidot kapunk fehér kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 230-230,5 °C. 9. példa N-{4-{Hidroxi-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4- piperidinil}-metil}-fenil}-metánszulfonamid előállítása 5.50 g (13,2 mmól), a 7. példában leírtak szerint előállított N-{4-{ 1 -[2-(4-metoxi-fenü)-etü]-4-piperidinü}-fenü}-metánszulfonamid 450 ml metanolban készült oldatához keverés közben, 0 ‘C-on 600 mg (159 mmól) nátrium-bórhidridet adunk egy részletben. Kétszer 600 mg nátrium-bórhidridet adunk az oldathoz két részletben, 1,5 óránként, majd az oldatot egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet fehér szüárd anyagig bepároljuk és 200 ml híg vizes sósavat adunk hozzá. A vizes oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, háromszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, így 5,2 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szüárd anyagot szüikagélen kromatografáljuk, acetonnal eluáljuk, így piszkosfehér színű szüárd anyag formájában kapjuk a 15,1 g (12,2 mmól) N-{4-{hidroxi-{l-(4-metoxi-fenil)etü}-4-piperidinil}-metü}-fenü}-metánszulfonamidot. Olvadáspont: 40-48 'C. 10. példa N-{4-{Hidroxi-{l-[2-(4-fluor-fenü)-etU]-4-piperidinü}-metü}-fenil}-metánszulfonamid előáüítása 9.50 g (23,5 mmól), a 8. példában leírtak szerűit előáüított N-{4-{l-[2-(4-fluor-fenü)-etü]-4-[piperidinü}-karbonil}-fenü}-metánszulfonamid 500 ml metanolban készült oldatához 0 °C-on, keverés közben 1 g (26,5 mmól) nátrium-bórhidridet adunk egy részletben. Ezután 1 óránként még háromszor 1 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá és az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a kapott szüárd anyagot 200 ml híg vizes sósav oldattal keverjük össze. A kapott vizes oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és háromszor extraháljuk kloroformmal. Az egyesített vizes fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így 8,2 g fehér szüárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot kloroformból átkristályosítva 5,7 g fehér pelyhes anyagot nyerünk, amely egy ekvivalens kloroformot tartalmazó N-/4-/hidroxi-/l-(2-(4-fluor-fenil)etü)-4-piperidi n il/metil/fenü-metánszulfonamid. 11. példa N-{4-{l-[2-(3,4-Metiléndioxi-fenÜ)-etü]-4-piperidinü}karbonü-fenü}-metánszulfonamid-monohidroldorid előáüítása 20,9 g (65,6 mmól) N-[4-(4-piperidinü-karbonü)-fenil]-metánszulfonamid-monohidroklorid, 15,0 g (65,6 mmól) l-bróm-2-(3,4-metüéndioxi-fenü)-etán, 13,1 g (131 mmól) kálium-hidrogénkarobnát és 200 ml N,N-dimetü-formamid iszapszerű keverékét argon atmoszférában, 95 ‘C-on, 16 órán 17 át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az oldatot szűrjük és a szűrletet sárga olajig koncentráljuk. Ezt az olajat víz és etü-acetát között megosztjuk, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sósvízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, körülbelül 100 ml-re koncentráljuk és szüikagélen (100x165 mm) kromatografáljuk, eluensként etü-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és hidrogén-kloriddal kezeljük; így 22,0 g (47,1 mmól) terméket kapunk fehér szüárd anyag formájában. Ezt a szüárd anyagot metanolban melegítjük visszafolyató hűtő alatt, így megkapjuk a 15,0 g (28,0 mmól) cím szerinti terméket. Olvadáspont: 236-237 °C. 12. példa N-{4-{Hidroxi-{l-[2-(3,4-metüéndioxi-fenü)etü]-4-piperidinü}-metü}-fenü}-metánszulfonam id előállítása 10,2 g (21,8 mmól), all. példában leírtak szerint előáüított N-{4-{l-[2-(3,4-metUéndioxi-fenü)etü]-4-piperidinü}-karbonil-fenU}-metánszulfona mid-monohidroklorid, és 400 ml metanol iszapszerű keverékét 8 részletben 9,6 g (178 mmól) káliumbórhidriddel kezeljük, három napon keresztül. A kapott oldatot 10%-os sósavval savanyítjuk és pH- ját 8-ra áüítjuk telített nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával. Ezt a vizes oldatot koncentráljuk, majd kétszer extraháljuk etü-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 7,9 g fehér szüárd anyagot kapunk. Ezt a szüárd anyagot szüikagélen (75.160 mm) kromatografáljuk, acetont használva eluensként, így megkapjuk a kívánt terméket (4,8 g, 11,1 mmól), fehér szüárd anyag formájában, melynek olvadáspontja: 72-73 'C. 13. példa N-{4-{(Metoxi-imino)-[ 1 -(2-fenü-etü)-4-piper idinil]-metü}-fenil}-metánszulfonamid előáüítása 6,0 g (14,2 mmól), a 4. példában leírtak szerint előállított N-{4-[l -(2-fenüetü)-4-piperidinü]-karbonü-fenil}-metánszulfonamid-monohidroklorid, 3,0 g (35,9 mmól) metoxi-amin-monohidroklorid és 120 g (156 mmól) ammónium-acetát 90 ml etanolban és 30 ml vízben készült oldatát 16 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, koncentráljuk és vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük. Ezt bázisos vizes oldatot kétszer extraháljuk etü-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és sósavval kezeljük, így 6 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot metanol/2-butanon elegyből átkristályosítjuk, így 2,3 g (10,8 mmól) cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos anyag formájában, melynek olvadáspontja 234,0- 234,5‘C. 14. példa Olyan (I) általános képletű 1,4-diszubsztituált piperidin származék előáüítása, ahol Y - hidrogénatom 32,1 g (91,6 mmól) N-{4-[l -(2-fenü-etü)-4-piperidinü]-karbonü-fenil}acetamid, 300 ml koncent18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
