202493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202493B acetamid-származékot az ilyen savas reakciókörülmények között, 0,5-12 óra hosszat keverjük szobahőmérséklet és 100 'C közötti hőmérséklettartományban. A kívánt amino-szubsztituált származékot (vagyis, ahol Y -H) ismert módon nyerhetjük ki. Általánosságban úgy járunk el, hogy a reakcióközeget valamilyen bázissal semlegesítjük, amikor savas hidrolízist alkalmazunk, majd valamüyen szerves oldószerrel, így kloroformmal extrahálunk. Az amino-vegyületet tisztíthatjuk ismert irodalmi eljárásokkal is. A fentiekben kapott szerves fázist koncentráljuk és szárítjuk. Ezután a koncentrátumot szilikagélen szűrjük, és acetonnal eluálunk. Ezt követően az eluenst koncentráljuk, amíg szilárd anyagot nem kapunk. Ezt a szilárd anyagot valamilyen oldószerből, így izopropanolból átkristályosítjuk. Egyéb oldószerrendszerek is alkalmazhatók, a szakember számára ismert módon. A találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagot különféle utakon adhatjuk be a betegeknek. Egyaránt hatékonyak orális vagy parenterális (azaz intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) módon beadva. Kívánatos lehet a vegyületek ismételt napi beadása, az alkalmazott mennyiségek az alább ismertetett körülmények szerint változnak. A találmány szerinti vegyületek szívreható antaritmiás szerekként alkalmazhatók. Beadhatók betegeknek, aki aritmiás epizódtól szenved, olyan célból, hogy ez az aritmiás epizód végetérjen és a szívizom normál szinusz-ritmusa visszatérjen, de beadhatók preventív célból is. Az (I) általános képletű vegyületek megnövelik a szívizom szövetek potenciáljának időtartamát. A Vaughan-Williams féle osztályozási rendszer szerint az (I) általános képletekül, osztályú antiaritmiás hatással bírnak. A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatását a következő vizsgálattal bizonyítjuk. Ez a vizsgálat a vegyületeknek az izolált szívizomszövet akciós potenciáljára gyakorolt hatását demonstrálja. A szívizomszövet kutyaszívből származó Purkinje rost, vagy tengerimalacszív papilláris izomszövete. Egy elaltatott kuvasz kutya szívét kiperáljuk, és valamelyik kamrából kivágjuk a Purkinje rostokat. Alternatív módon, a papilláris izmokat eltávolítjuk egy tengerimalac jobb szívkamrájából. Ezután egy Purkinje rostot vagy egy papilláris izmot elhelyezünk egy szövetfürdőben, amelyen módosított Tyrode oldatot áramoltatunk át folyamatosan. (A módosított Tyrode oldat összetétele mMol-bain: NaCl 127,0, Kel 5,4, NaH2P04 0,5, MgCl2 1,0, NaHC03 23.8, CaCfc 1,8 és glükóz 11,1.55% 02-t és 5% C02-t tartalmazó gázkeveréket buborékoltatunk át az oldaton, miközben pH-ját a 7,3-7,4 tartományban tartjuk). A szívizom elektrofiziológiáját közönséges üveg mikroelektródokkal figyeljük. Egy mikroelektródot a szívizomrost egy sejtjébe helyezünk, egy földelő elektród pedig a szövetfürdőben van. A szívizom sejt akciós potenciál hullámainak megfigyelésére közönséges oszcilloszkópot használunk. A szívizom rostot elektromosan stimuláljuk 1 Hz frekvenciánál egy pár rostot elektromosan stimulál7 juk 1 Hz frekvenciánál egy pár platina lemezen keresztül, amelyeket a szövetfürdőben helyezünk el. A stiumulálást körülbelül 1 órán át folytatjuk azon célból, hogy a rost elektrofiziológiai jellemzőit hagyjuk stabilizálódni. Körülbelül 1 óra múlva a rost egy stabU akciós potenciált mutat, amelyet az oszcilloszkópon megjelenő hullám demonstrál. Ennél a pontnál regisztráljuk a reprezentatív kontroll akciós potenciálokat és egy computerrel analizáljuk. A kontroll akciós potenciál megállapítása után a vizsgálandó vegyületet bevezetjük a módosított Tyrode oldatba, olyan mennyiségben, hogyga szövetfürdőben a vizsgálandó vegyület 10-10° mól/liter koncentrációban legyen jelen. Miután a vizsgálandó vegyidet hatása elér egy stabU állapotot, az akciós potenciált újra regisztráljuk és analizáljuk az előbb ismertetett módon. A ül. osztályú antiaritmiás tulajdonságokkal bíró vegyületek sokféle aritmiás szívzavar kezelésére alkalmasak. Az aritmiás körülmények tipikus példái az atriális tachikardia, pitvarlebegés, atriális fibridáció, szupraventrikuláris aritmiák és az életveszélyes ventrikuláris aritmiák, mint amdyen a szívkamrai tachikardia vagy a ventrikuláris f ibrilláció. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak ezen betegségeknél a preventív alkalmazásra is. A már fellépett aritmiás epizód megszüntetésére, vagy megelőzésére alkalmas gyógyszermennyiség a beadás módjától, a betegtől, a beteg ádapotának súlyosságától, még meglevő egyéb betegségektől és az alkalmazandó konkrét vegyülettől függ. Általnosságban, orális beadás esetén az előnyösen alkalmazott dózistartomány körülbelül 1,0 - körülbelül 400,0 mg/testtömegkg/nap. Parenterális beadás esetén az előnyös dózistartomány körülbelül 0,1 - körülbelül 120 mg/testtömegkg/nap. A páciens szervezetének a beadott vegyületre való reagálását EKG-n keresztül figyeljük, de használhatunk egyéb más, közönségesen használt módszert is. A (X) általános képletű - ahol p egész szám, melynek értéke 1 -4, Z jelentése NHSO2R1 csoport, ahol R11 -4 szénatomos alkil-csoportot jelent - vegyületek is antiaritmiás hatásúak. Ezeket a vegyületeket, savaddíciós sóikat, optikai izomerjeiket, valamint előádítási eljárásaikat a 0 235752 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti. Az előzőekben ismertetett farmakológiai hatás medett az (I) általános képletű vegyületek narkotikus hatástól mentes analgetikus hatást is mutatnak. A vegyületek sikeresen gátolják a fájdalomérzékelést, például áttételes carcinoma, myiocardiális infarktusok vagy traumatikus sérülések esetében. Az erőteljes fájdalomérzékeléS-csökkentő hatás mellett a vegyületek nem mutatnak narkotikus hatást. A vegyületek analgetikus hatását a következő vizsgálatok eredményeivel demonstráltuk. 5-10 egeret vizsgáltunk, amelyeknek 0,1- 200 mg/kg dózisban adtuk be a vizsgálandó vegyületeket, szubkután, vagy intragasztrikális úton. A vizsgálandó vegyületek beadása után harminc perccel az egereknek 0,4 ml, 0,25 térfogat%-os ecetsav oldatot adtunk be intraperitoneálisan. 5 perccel az ecetsav oldat beadása után megfi8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
