202493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202493B porttal van szubsztituálva (azaz, X-CHOH az (I) általános képletű vegyületben), a következő tézist alkalmazhatjuk. A fentiekben leírt módon előállítunk egy, a piperidingyűrű 4-es helyén karbonil-csoportot tartalmazó 1,4-diszubsztituált piperidin-származékot (X-CO), amely strukturálisan analóg a kívánt hidroxi-metil-csoport tartalmú 1,4-diszubsztituált piperidin-szérmazékkal. Ezt a kapott, karbonilcsoporttal szubsztituált 1,4-diszubsztituált piperidinilszármazékot ezután redukáljuk, így megkapjuk a piperidingyűrű 4-es helyén hidroxi-metü-csoporttal szubsztituált 1,4-diszubsztituált piperidin-származékot. Előnyös, ha az előállított karbonilcsoporttal szubsztituált piperidin-vegyület strukturálisan megfelel a kívánt hidroxi-metü-csoporttal szubsztituált 1,4-diszubsztituált-piperidin-vegyületnek, mivel az összes többi szubsztituens változatlan marad a végtermékben. Például, ha a kívánt vegyület N-{4-[hidroxi-[l(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metil]-fenil}-acetamid, az N-{4-[l -(2-fenü-etü)-4-piperidinü]-karbonüfenilj-acetamidot az előzőekben tárgyalt módon állítjuk elő, majd egy megfelelő redukálószerrel redukáljuk és megkapjuk a kívánt terméket. A karbonil-csoport redukálását különféle redukálószerekkel végezhetjük. Ilyen redukálószerek lehetnek a nátrium-bórhidrid, lítium-bórhidrid, alumínium-izopropoxid, platinafémmel katalizált hidrogénezésstb. A redukálószert előnyösen kis mólfeleslegben alkalmazhatjuk a karbonil-csoportot tartalmazó 1,4- diszubsztituált piperidin-származékhoz viszonyítva. A reakcióidő előnyösen 0,1 -16 óra, a reakcióhőmérséklet pedig a 0-20 ’C közötti tartományban van. A reakciót előnyösen valamilyen oldószerben hajtjuk végre. Megfelelő oldószerek lehetnek a metanol, etanol, izopropanol, dioxán. A terméket az előzőekben a karbonilcsoporttal szubsztituált 1,4-diszubsztituált piperidin-származékoknál leírt módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből. További tisztítás előtt a kapott extraktumot előnyösen valamüyen kromatografálásos eljárásnak, így például gyors folyadékkromatográf iának vetjük alá. Ha a kívnt, hidroxi-metil-csoporttartalmú 1,4- diszubsztituált piperidin-vegyület szabad bázis formában van jelen, akkor eltérő oldószerrendszerekből való, egymás utáni átkristályosítással tisztíthatjuk. Jól alkalmazható például a diklór-metán/hexán, majd izopropanol/víz elegyekből történő átkristályosítás. Ugyanüyen jó módszer, ha előbb 2- propanol/hexánból, majd 2-propanolból végezzük az átkristályosítást. Ha a kívánt vegyület savaddíciós só formában van jelen, akkor az átkristályosítást metanol/etil-acetát, vagy metanol/izopropanol elegyből végezhetjük. Ha a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidin-vegyület oximcsoporttal van szubsztituálva a piperidingyűrű 4-es helyén (azaz, X - -C-N-O-A az (I) általános képletű vegyületben), a következő szintézisutat használhatjuk. Az előzőekben ismertetett módon előállítjuk az oximcsoporttartalmú 1,4-diszubsztituált-piperi-5 din-vegyülettel egyebekben analóg szerkezetű, a piperidingyűrű 4-es helyén karbonücsoportot tartalmazó (X - CO) 1,4-diszbusztituált piperidin-vegyületet. Ezt a származékot azután valamüyen alkoxiaminnal reagáltatjuk, Uy módon megkapjuk a kívánt olyan piperidinü-származékot, amely a piperidingyűrű 4-es helyén egy oxim-csoportot tartalmaz. A reakcióban alkalmazható alkoxi-amin az alábbi általános képlettel jeüemezhető: NH2-O-A (VI) Ebben a képletben A jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport lehet. Az alkalmazott aminban A analóg keü legyen a kívánt termékben megjelenő csoporttal. Például, ha a kívánt, oximcsoportot tartalmazó vegyület N-{4-[(metoxi-imino)-[l-(2-fenü-etü)-4- piperidinü]-metil]-fenü}-metánszulfonamid, a megfelelő reakciópartnerek: N-{4-[l-(2-fenü-etü)- 4-piperidinü]-karbonü-fenü}-metánszulfonamid ésmetoxi-amin. A reakciót az irodalomban ismert módon hathajtjuk végre. A karbonücsoportot tartalmazó 1,4- diszbusztituált-piperidin-származékot alkoxiaminnal valamüyen gyenge szerves bázis, így például ammónium-acetát jelenlétében reagáltatjuk. A reakciópartnereket 0,5-5 óra hosszat keverjük 0- 120 °C közti hőmérsékleten. Előnyös, ha a reakciópartnerek közelítőleg ekvimoláris mennyiségben vannak jelen. A kívánt oximot ismert módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Legáltalánosabban a reakcióelegyhez valamüyen bázist, így például nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és a kapott vizes fázist valamüyen szerves oldószerrel, így például etü-acetáttal extraháljuk. A kívánt oxim a szerves fázisban helyezkedik el. Az oxim savaddíciós sóját ismert módon, általában a tisztítás előtt áüítjuk elő. Az oximot szintén valamüyen ismert módon tisztíthatjuk. Például, ha a termék hidroklorid só formájában van jelen, akkor metanol/2-butanon oldószerrendszerből való átkristályosítással tisztíthatjuk. Más savaddíciós sók esetében más oldószerrendszerek is alkalmazhatók, amint az a szakember számára nyüvánvaló. Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előáüítására először egy olyan 1,4-diszubsztituált piperidin-származékot szintetizálunk, amely strukturálisan analóg a kívánt vegyülettel, kivéve Y jelentését, amely - CO(CH2)nCH3 (azaz, acetamid-származék) keü legyen. Ennek a vegyületnek az előáüítását az előbbiekben ismertetettek szerint végezzük. Ezután ezt az 1,4-diszbusztituált-piperidinacetmid-származékot hidrolizáljuk, ekkor eltávolítjuk az acü-csoportot és előáüítjuk az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet. Ismert módon eljárva savas vagy bázisos hidrolízist egyaránt alkalmazhatunk. Ha Y - CHOH csoport, bázisos hidrolízist keü alkalmazni. Példuál a savas hidrolízist úgy végezhetjük, hogy az acetamid-származékot egy ásványi savval, így például sósavval reagáltatjuk. Az ásványi sav általában 0,5-12 mól/liter koncentrációban van jelen. Az 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
