202493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202493B fluoratom és a (II) általános képletű vegyület rendszerint s&vaddíciós só formában van jelen - Friedel- Crafts acilezést hajtunk végre. A Friedel-Crafts acilezéssel egy (IV) általános képletű új intermedier keletkezik, ahol Y jelentése az (I) általános képletnél megadott. A kiindulási (ül) általános képletű aminoszubsztituált-fenil-származék strukturálisan meg kell hogy feleljen a kívánt 4-szubsztituált piperidinil intermediernek, mivel a szubsztituensek az intermedierben és a végtermékben ugyanott maradnak. Ugyanez vonatkozik a 4-halogén-karbonil-piperidin kiindulási vegyületre, ahol a piperidingyűrű szubsztituense ugyanott marad az intermedierben és a végtermékben is (ez alól kivétel a 4-halogénszubsztituens). így, a 4-halogén-piperidin-származék piperidingyűrűje nem lehet funkcionális csoporttal szubsztituált az 1,2,3,5 vagy 6 helyen, mivel a szubsztituenseknek helyükön kell maradniok a végtermékben. Például, ha a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidinil-származékN-[4-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]karbonil-fenilj-acetamid, intermedierjét, az N-[4- (4-piperidinil-karbonil)-fenil]-acetamidot úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen 4-halogén-karbonüpiperidint acet-aniliddel reagáltatunk. Előnyös, ha megközelítőleg ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk az amino-szubsztituált fenilszármazékot és 4-halogén-karbonil-piperidint. A reakciópartnerek bármelyikének kis feleslege nincs hatással a reakció lefutására. A reakciót ismert Friedel-Crafts katalizátorokkal, így például alumínium-kloriddal (AICI3) cinkkloriddal (ZnCl2) alumínium-bromiddal (AlBr3), ón-tetrakloriddal (SnQ4) hajtjuk végre. AIQ3 alkalmazása a leggyakoribb. A Friedel-Crafts katalizátorokat 1-4 mól, előnyösen 3-4 mól mennyiségben alkalmazzuk a 4- halogén-karbonil-piperidin egy móljára számítva. A Friedel-Crafts acilezést 0,2-24 óra reakcióidővel vezetjük előnyösen. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0-100 *C.Areakciót oldószer nélkül, vagy valamilyen szerves oldószerben hajthatjuk végre. A kívánt 4-szubsztituált-piperidin intermediert ismert módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Ha a 4-szubsztituált piperidin intermedier fenügyűrűje amino- vagy amid-csoporttal van szubsztituálva (azaz, ha az (I) általános képletben Y - hidrogénatom vagy -CO(CH2)nCH3 csoport), az intermediert a reakcióelegyből szerves oldószeres extrakcióval nyerhetjük ki, víz hozzáadása és lúgosítás után. A kapott extraktumot tovább tisztíthatjuk vagy tisztítás nélkül használjuk fel a szintézis következő lépésében. Ha a 4-szubsztituált-piperidin intermedier fenilgyűrűje szulfonamid-csoporttal szubsztituált (azaz, ha az (I) vegyületben Y jelentése - S02(CH2)nCH3 csoport), az intermediert úgy nyerhetjük ki, hogy vizet adunk a reakcióelegyhez és a kapott kicsapódott hidrogén-halogenid sót kinyerjük. Kívánt esetben a 4-szubsztituált piperidin intermediert ismert módon tisztíthatjuk. A karbonü-csoportot tartalmazó 1,4-diszubsztituált piperidin-származékok szintézisének követke3 ző lépésében a kapott (IV) általános képletű 4- szubsztituált piperidin intermediert valamely (V) általános képletű - ahol R és m jelentése az (I) általános képletnél megadott és Z jelentése bróm-, klórvagy jódatom - vegyülettel reagáltatjuk. Az (V) általános képletű aralkil-halogenid strukturálisan előnyösen megfelel a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-származéknak, mivel minden szubsztituens - a halogénatom (Z) kivételével - ugyanott marad végtermékben. Például, ha a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-származék N-{4-[l-(2-fenü-etü)-4-piperidinil]-karbonil-fenü}-acetamid, akkor aralkil-halogenid reakciópartnerként l-halogén-2-fenü-etánt alkalmazunk. A (IV) általános képletű 4-szubsztituált-piperidin intermedier és az (V) általános képletű aralkilhalogenid a reakcióban előnyösen közelítőleg ekvimoláris mennyiségben van jelen. Akármelyik reakciópartner kis feleslege nincs hatással a reakció lefutására. Előnyösen a reakciót valamüyen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Ha a 4-szubsztituált piperidin intermedier fenügyűrűje valamüyen szufonamidcsoporttal van szubsztituálva (vagyis, az (I) általános képletű vegyületben Y -SC>2(CH2)nCH3 csoport), előnyös valamüyen gyenge bázis, így káliumhidrogén-karbonát alkalmazása. Ha a 4-szubsztituált-piperidin intermedier fenügyűrűje amino- vagy amid csoporttal van szubsztituálva (azaz, (I) esetén Y - hidrogénatom vagy -CO(CH3)nCH3 csoport), erősebb bázisokat, így kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot alkalmazhatunk. A bázis előnyösen 1 -2 mólnyi mennyiségben van jelen a reakcióelegyben a használt 4-szubsztituált piperidin intermedier 1 móljára vonatkoztatva. A reakciót általában valamüyen oldószerben, így például N,N-dimetü-formamidban, toluolban vagy toluol/víz keverékében vezetjük. Előnyös valamüyen inert atmoszférában, többnyire argon gázban végrehajtani a reakciót. A reakcióhőmérséklet az 50-153 *C, előnyösen a 90-95 'C hőmérséklettartományban van. A reakcióidő előnyösen 0,5-24 óra. Az oldószert előnyösen eltávolítjuk a reakcióelegyből a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-vegyület kinyerése előtt. Ezt szűréssel, vagy egyéb ismert módszerrel hajthatjuk végre. A kívánt terméket tartalmazó elválasztott oldószert a további tisztítás előtt általában koncentráljuk. A kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-származékot a koncentrátumból szerves oldószeres extrakcióval különíthetjük el, miután vizet adtunk a koncén trátumhoz. A kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-végyületet tetszőleges ismert módon tisztíthatjuk. Megfelelő módszer a valamüyen oldószerrendszerből történő átkristályosítás. Oldószerrendszerként például 2-propanol/hexán, etü-acetát/metanol stb. elegyeket alkalmazhatunk. Az 1,4-diszubsztituált piperidin-származékot átkristályosítás előtt adott esetben szüikagélen kromatografálhatjuk. Ha a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidin-vegyület a piperidingyűrű 4-es helyén hidroximetü-cso-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
