202492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin opioid antagonisták és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 492 B 2 Elemanalízis a C20H28CINOS képlet alapján: számított: C, 65,64; H.7,71; N,3,83 mért: C, 65,37; H, 7,98; N, 4,02 H-NMR(CDCl3): 87,21-6,50 <m,7H), 1,27 (s,3H), 0,77 (d,3HJ-7Hz). A 33. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 34-39. példák vegyületeit. 34. példa transz-(+)-[3-(2-Tienü)-propü]-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-pieridin-hidroklorid Op.: 110-112 °C Elemanalízis a C20H28CINOS képlet alapján: számított: C, 65,64 H,7,71; N,3,83 mért: C, 65,40; H, 7,49; N, 3,77 H-NMR(CDCl3): 87,4-6,54 (m,7H), 3,46-1,7 (m,13H), 1,34 (sm,3H), 0,76 (d,3HJ-7Hz). 35. példa transz-{ -)-1 -[3-(2-Tienü)-propil]-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-hidroklorid M+-329 Elemanalízis a C20H28QNOS képlet alapján: számított: C, 65,64; H.7.71; N.3,83 mért: C, 65,94; H, 7,49; N, 3,95 H-NMR(CDCl3): 87.4-6,54 (m,7H), 3,46-l,7(m,13H), 1,34 (s,3H), 0,76 (d,3HJ-7Hz). 36. példa transz-( ± )-l-[2-(2-Tienil)-etü]-3,4-dimetü-4-(3-hidroxi-fenil)-pieridin-hidroklorid op.: 117-119 °C Elemanalízis a Ci 9H26QNOS képlet alapján: számított: C, 64,84; H.7,45; N, 3,98 mért: C, 65,09; H,7,62; N, 3,69 37. példa transz-( ±)-1 -[3-Oxo-3-(2-Tienil)-propü]-3,4- dimetil-4-(3-hidroxi-fenU)-piperidin-hidroklorid op.:l 18-120°C Elemanalízis a C20H26CINO2S képlet alapján: számított: C, 63,22; H, 6,70; N, 3,67 mért: C, 62,78; H,6,31; N,3,68 38. példa transz-<as)-[RvS-<3-Hidroxi-3-(2-tienil)-propil)]-3,4- dimetü-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-hidro-klorid op.: 97-99 °C Elemanalízis a C20H28CINO2S képlet alapján: számított: C, 62,89; H.7,39; N, 3,67 mért: C, 62,79; H,7,36; N, 3,73 39. példa transz-( ± )-l -[3-(3-Tienil)-propil]-3,4-dimetü-4- (3-hidroxi-fenil)-piperidin-hidroklorid Elemanalízis a C20H28CINOS képlet alapján: számított: C, 65,64; H, 7,71; N, 3,83 mért: C, 65,42; H, 7,52; N, 3,92 Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosan blokkolják agonista anyagok mű vagy kappa receptorokra kifejtett hatását. Ennélfogva a találmány tárgya eljárás emlősökben mű vagy kappa receptorok blokkolására oly módon, hogy a mű vagy kappa receptor blokkolását igénylő emlősnek a találmány szerinti vegyület receptor blokkoláshoz elegendő mennyiségét adagoljuk. A „receptor blokkoló dózis” kifejezés alatt olyan menynyiségű találmány szerinti vegyületet értünk, amely a kezelést igénylő emlősnek adagolva a mű vagy kappa receptor blokkolásához elegendő. A találmány szerinti aktív hatóanyagok széles dózishatáron belül alkalmazhatók Például a napi dózis körülbelül 0,05-250 mg/kg testsúlyérték lehet. Felnőtt emberek esetében az előnyösen alkalmazható dózis körülbelül 0,5-100 mg/kg testsúly, egyszeres vagy osztott dózisban alkalmazva. Azonban az adagolandó vegyület mennyiségét az orvos határozza meg az adott körülmények, a kezelendő betegség, a beteg kora, súlya és vegyületre adott válaszreakciója, a betegség súlyossága, az adagolás választott útja függvényében, és így a megadott dózis nem tekinthető a találmány szerinti eljárás limitáló értékhatárának. A találmány szerinti vegyületeket számos úton, például orálisan, transzdermálisan, szubkután, intranazálisan, in tramuszkulárisan és intravénás úton adagolhatjuk. Számos fiziológiai funkció függvénye az agybani mű és kappa receptoroknak. Ennélfogva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak számos betegség kezelésére, amely emlősökben ezekkel a receptorokkal kapcsolatos. Ilyen betegségek például az étkezési rendellenességek, az opiát-túladagolás, a depresszió, a dohányzás, az alkoholizmus miatti szexuális rendellenességek, a sokk, a roham, a gerincrendellenességek és a fejsérülés. Ennélfogva a találmány tárgya továbbá eljárás a fenti betegségek kezelésére a mű és kappa receptorok blokkolása révén. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló opioid receptor kötési sajátosságot mutattak, amely a vegyületek mű és kappa receptor blokkolási készségét mutatja. A tesztvizsgálatot az alábbi eljárás szerint végeztük. Hím Spraque Dawley patkányokat lefejezéssel megöltünk és agyukat eltávolítottuk a mű és delta receptor vizsgálatokhoz; valamint hím Hartley tengerimalacokat lefejezéssel megöltünk és agyukat eltávolítottuk a kappa receptor vizsgálatokhoz. A mű és delta receptor vizsgálatokhoz a teljes patkányagyszövetet használtuk a minus cerebellum kivételével, a kappa receptor vizsgálatához a tengerimalac kéregállományt használtuk fel. A szövetmintákat teflonüvegszövet homogenizátorban homogenizáltuk. Az I. felúszó, IV. labdacs frakciót nitrogénfagyasztóban, 1,33 g/ml koncentrációban lefagyasztottuk és felhasználás előtt maximálisan 5 hétig tároltuk. A labdacsokat fiziológiás puffer segítségével felhasználás előtt újra hidratáltuk. A mű és delta receptorok vizsgálatához a vizsgált vegyület különböző koncentrációit (0,1-100 nanomól, nM), Krebs-Hepes 7,4 pH- értékű puffert és 3H ligandumot elegyítettünk polisztirol kémcsövekben, szobahőmérsékleten. A reakciót 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
