202492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin opioid antagonisták és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 202 492 B

2

Elemanalízis a C22H35NO2 képlet alapján: számított: C, 76,48; H, 10,21; N,4,05

mért: 0,76,40; H, 10,35; N,4,01

25. példa

transz-( ± )-l -[R,S-(3-Hidroxi-3-ciklohexü-propil)]-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin Elemanalízis a C22H36CINO2 képlet alapján: számított: 0,69,18; H, 9,50; N,3,67

mért: C, 68,97; H, 9,37; N, 3,70

26. példa

transz-( ±)-1 -(5-Metü-hexü)-3,4-dimetü-4-(3- hidroxi-fenil)-piperidin-hidroklorid [a]36S- +195,429

számított: C, 70,66; H, 10,08; N, 4,12

mért: C, 70,42; H, 9,95; N, 4,09

27. példa

transz-(-)-(5-Metil-hexil)3,4-dimetil-4-(3- hidroxi-fenü)-piperidin-hidroklorid [a]365- -207,669

Elemanalízis a C20H34CINO képlet alapján: számított: C, 70,66; H, 10,08; N, 4,12

mért: 0,70,40; H, 10,31; N,4,32

28. példa

transz-( ±)-1 -[R,S-(3-Hidroxi-hexü)]-3,4-dimetü- 4-(3-hidroxi-fenü)-piperidin-hidroklorid

számított: 0,66,74; H,9,43; N,4,10

mért: 0,66,90; H, 9,20; N,4,19

29. példa

transz-( ± )-l -[R,S-(3-Metoxi-3-ciklohexü-propfl)]-3,4-dimetfl-4-(3-hidroxi-fenü)-piperidinhidro-kloríd op.: 171-173 °C

Elemanalízis a C23H38CINO2 képlet alapján: számított: 0,69,76; H.9,67; N,3,54

mért: C. 70,00 H, 9,92; N, 3,45

30. példa

transz-( ± )-l -(3-Qxo-n-oktil)-3,4-dimetiM-(3-hidroxi-fenü)-piperidin-hidroklorid

op.: 122-123 °C

Elemanalízis a C21H34CINO2 képlet alapján: számított: C, 68,55; H.9,31; N, 3,81

mért: 0,68,82; H.9,51; N,3,71

31. példa

transz-( ±)-1 -(3-Oxo-3-ciklohexü-propü)-3,4- dimetil-4-(3-liidroxi-fenil)-piperidin-hidroklorid op.: 170-173 °C

Elemanalízis a C22H35CINO2 képlet alapján: számított: 0,69,54; H.9,02; N, 3,69

mért: C, 69,38; H, 8,84; N, 3,85

32. példa

transz-( ± )-l-(3-Oxo-n-hexil)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-hidroklorid

Elemanalízis a C19H30CINO2 képlet alapján: számított: C, 69,14; H, 8,96; N, 4,12

mért: C, 69,36; H, 8,85 N, 4,34

33. példa

transz-( ± )-l-[3-(2-Tienü-propü)]-3,4-dimetü-4-(3-hidroxi-fenü)-piperidin-hidroklorid

A) 3-(2-tienil)-propionil-klorid

5,0 g (0,032 mól) 3-(2-tienil)-propionsav 2 ml diklórmetán és 25 ml oxalil-klorid elegyéhez lassan három csepp N,N-dimetil-formamidot adunk. A gázfejlődési befejeződése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 20 ml hexánt adunk. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 3-(2-tienil)-propionil-kloridot közvetlenül használjuk fel a következő reakciólépésben.

B) 1,0 g (4,9 mmól) transz(±)-3,4-dimetü-4-(3- hidroxi-fenil)-piperidin és 2,6 g l,8-bisz(dimetü-amino)-naftalin 30 ml N Jí-dimetil-formamidban készült oldatához 2,2 g (0,0126 mól) 3-(2-tienü)-propionilklorid 20 ml N,N-dimetil formamidban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet körülbelül 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vízbe öntjük. Az elegyet 5 x 100 ml etü-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 1 n sósavval, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-klorid és vízmentes nátrium-szulfát elegyén megszárítjuk. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 200 ml toluolban oldjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük és 5 ml Red-Al [3,4 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminíum-hidrid oldat, Aldrich Chemical Company, Müwaukee, Wisconsin] 50 ml tetrahidrof uránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 10 pH értékű puffert adunk hozzá. Az oldatot 2 x 100 ml etü-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-klorid és vízmentes nátrium-szulfát elegyén megszárítjuk. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml etü-acetátban oldjuk. Az oldatot 2 x 100 ml In sósavval extraháljuk és a savas extraktumokat egyesítjük, majd dietü-éterrel mossuk. A vizes oldat pH-értékét nátrium-hidroxiddal körülbelül 9,8 értékre állít juk be és ezután öszszesen 200 ml etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és telített vizes sóoldattal mossuk, majd nátrium-klorid és vízmentes nátrium-szulfát elegyén megszárítjuk. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 0,5 tf% trietü-amint tartalmazó hexán/etü-acetát 3:1 tf/tf eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A termékből sósavas sót képezünk és a kívánt anyagot kapjuk.

op.: 101-103 °C

5

10

16

20

25

30

35

40

45

50

55

60

9