202492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin opioid antagonisták és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 492 B 2 A találmány tárgya eljárás új piperidin opioid antagonista hatású anyagok előállítására, valamint ezek emlősökben mű és kappa receptorok blokkolására való felhasználására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek transz-3,4-izomerjének előállítására, ahol az általános képletben Rl és R2 hidrogénatom R3 jelentése 4-8 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 4-8 szénatomszámú cikloalkenilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, (4-8 szénatomszámú) cikloalkil-(l-4 szénatomszámú)alkil-csoport vagy tienilcsoport, Z jelentése hidroxi-metil-csoport, (1-4 szénatomszámú alkoxi)-metil-csoport, karbonilcsoport vagy egy kötés, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, amely a találmány szerinti vegyületet tartalmazza. A 4 081 450 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan 4-fenil-piperidin-származékokat ismertet, amelyek a piperdidilgyűrű 1 -helyzetében szubsztituáltak, például alkilcsoporttal. A „4-8 szénatomszámú cikloalkilcsoport” elnevezés alatt például ciklobutilcsoportot, ciklopentilcsoportot, ciklohexilcsoportot, cikloheptilcsoportot és ciklooktilcsoportot értünk. A „4-8 szénatomszámú cikloalkenücsoport” elnevezés alatt például ciklobutenilcsoportot, ciklopentenilcsoportot, ciklohexenilcsoportot, cikloheptenUcsoportot és ciklooktenücsoportot értünk Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport" elnevezés alatt például metücsoportot, etilcsoportot, propücsoportot, izopropücsoportot, butUcsoportot, szek-butflcsoportot, terc-butü-csoportot és hasonló csoportokat értünk. A „4-8 szénatomszámú cikloalkil-(l-4 széna tomszámú)-alkil-csoport” például a ciklobutil-metü-csoport, 2-ciklobutil-propü-csoport, (2-metil-ciklobutil)metU-csoport, 2-ciklohexil-etü-csoport és hasonló csoportok. Az „1-4 szénatomszámú alkoxicsoport” elnevezés alatt 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportokat értünk. Ilyen, jellemző 1-4 szénatomszámú alkoxicsoportok lehetnek például a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport és hasonló csoportok. A találmány szerinti eljárással előállított valamennyi vegyület alkalmas opioid antagonista, azonban néhány közülük különösen előnyösen alkalmazható. Z jelentése előnyösen hidroxi-metil- vagy alkoximetil-csoport, R3 jelentése előnyösen 4-8 szénatomszámú cikloalkücsoport, különösen ciklohexilcsoport. A találmány szerinti vegyületek előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható só formájúak legyenek. A találmány szerinti eljárás további előnyös foganatosítását az alábbiakban írjuk le. Az (I) általános képlettel leírt találmány szerinti piperidin-vegyületek a 3- és 4-helyzetű szubsztituensek viszonylatában transz-izomerek. Részletesebben, a 3-helyzetben található alkilcsoport vagy alkenilcsoport a 4-helyzetben található metilcsoporthoz képest transz-helyzetben van. így a találmány szerinti vegyületek az (la) általános képletű (+)-transz-izomer és az (Ib) általános képletű (-)-transz-izomer formájában létezhetnek. A találmány szerinti eljárás mind az egyes (+) és (-) sztereoizomerek, mind ezek racém keverékei előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított piperidinek igen sok szerves és szervetlen savval képeznek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót. A sóképzésben alkalmazott sav minősége nem döntő befolyású; azonban a képzett só állatok esetében nem lehet toxikus hatású. Általában alkalmazható savak például a kénsav, a sósav, a hidrogén-bromid, a foszforsav, a hidrogén-jodid, a szulfaminsav, a citromsav, az ecetsav, a maleinsav, az almasav, a borostyánkősav, a borkősav, a fahéjsav, a benzoesav, az aszkorbinsav és hasonló savak. A piperidinek ezen túlmenően számos szerves kénsavval, hidrogén-halogeniddel és aromás szulfonsawal képzett észterrel kvatemer ammóniumsót képeznek. Ilyen észterek lehetnek például a metflklorid, az etil-bromid, a propU-jodid, a butü-bromid, az allü-jodid, az izobutü-klorid, a benzü-bromid, a dimetU-szulfát, a dietil-szulfát, a metü-benzolszulfonát, az etil-toluolszulfonát, a krotü-jodid és hasonló észterek. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket számos, szakirodalomban ismert módszerrel előállíthatjuk. Előnyösen alkalmazható eljárás során a (V) általános képletű 3-szubsztituált-4- metil-4-(3-szubsztituált-fenü)-piperidint alkalmas (VI) általános képletű acilezőszerrel reagáltatjuk, majd a képződött (VH) általános képletű közbenső terméket redukáljuk és a találmány szerinti (I) általános képletű terméket kapjuk. Az eljárást az L reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletben Ri, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott, és X jelentése hidroxilcsoport vagy jó lehasadó csoport, mint például (VIII) általános képletű csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom. A fent leírt eljárás első lépésében, amennyiben X jelentése hidroxilcsoport, a peptidszintézisben általánosan alkalmazott kapcsoló ágens alkalmazása szükséges. Ilyen kapcsoló ágensek lehetnek karbodiimiek, mint például N.N'-diciklohexü-karbodiimid, NJN’diizopropü-karbodiimid, N.N’-dietil-karbodiimid; imidazolok, mint például karbonü-diimidazol; valamint például N-(etoxi-karbonü)-2-etoxi-1 ,2-dihidrokinolin (EEDQ). Egy szubsztituált karbonsav és egy 3-szubsztituált-4-metil-(3-5zubsztituált-fenfl)-piper idin közvetlen kapcsolását úgy hajtjuk végre, hogy a karbonsav oldatához ekvimoláris mennyiségű kiindulási piperidin vegyületet adunk ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazott kapcsoló reagens jelenlétében. A reakciót általában ismert oldószerben, mint például diklórmetánban, vagy N,N-dimetil-for-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
