202492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin opioid antagonisták és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 492 B 2 mamidban végezzük, és az, amennyiben körülbelül 0 °C - körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 24 órán belül befejeződik A terméket ezután jellemzően szűréssel izoláljuk. A képződött acüezett terméket kívánt esetben bármely szokásos eljárással, például szokásos oldószerből végzett kristályosítással, szilárd hordozón, mint például szüikagélen vagy alumínium-oxidon végzett kromatográfiás eljárással vagy hasonló eljárásokkal tovább tisztíthatjuk. Amennyiben X jelentése nem hidroxücsoport, a reakciót az alábbiaknak megfelelően hajtjuk végre. A reakcióban alkalmazható előnyös lehasadó csoport a halogénatom, különösen előnyösen a klóratom. A reakció során a szubsztituált karbonsav-származékot körülbelül ekvimoláris mennyiségű 3-szubsztituált-4- metil-4-{3-szubsztituált-fenü)-piperidin kiindulási anyaggal elegyítjük közös oldószerben, amely lehet példáid tetrahidrofurán, dietil-éter, diklór-metán, dioxán, dimetü-szulfoxid, N,N-dimetü-formamid, benzol, toluol és hasonló oldószer. Kívánt esetben az acüezési reakcióban savmegkötő ágensként bázist alkalmazhatunk, amennyiben X jelentése halogénatom. Szokásosan alkalmazott bázisok például a nátriumkarbonát, a kálium-karbonát, a piridin, a trictil-amin és hasonló bázisok. A piridin bázis oldószerként is szolgálhat és így más oldószer alkalmazása nem szükséges. A reakció, amennyiben körülbelül 20 °C - körülbelül 200 °C, előnyösen körülbelül 30 °C - 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 2 - körülbelül 200 órán belül befejeződik. A terméket egyszerűen az alkalmazott oldószer eltávolításával, például vákuumban történő elpárologtatásával izolálhatjuk. A reakcióelegyet más eljárás szerint vízzel elegyíthetjük és a terméket szűréssel vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel végzett extrakcióval izolálhatjuk. Az izolált termék kívánt esetben ismert eljárásokkal tovább tisztítható. Az így előállított acüezett közbenső terméket ezután standard redukciós eljárással redukálhatjuk és a találmány szerinti termékeket kapjuk. Jellemző alkalmazható redukálószerek például a hidridek, mint például a nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid, amely előnyösen alkalmazható. Jeüemző foganatosítási mód szerint feleslegben vett mennyiségű redukálószert elegyítünk az acüezett közbenső termékkel valamely közös oldószerben. Amennyiben a reakciót körülbelül 20 °C - körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, az körülbelül 1-12 órán belül befejeződik. A kívánt terméket ezután a szakirodalomban ismert eljárások szerint izolálhatjuk A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket más eljárás szerint egy halogén-szubsztituált vegyület és a 3-szubsztituált-4-metü-(3-szubsztituált-fenü)-piper idin közbenső termék közvetlen szubsztitúciós reakciójával állíthatjuk elő. Az eljárást a EL reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletben R i, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott, és Y jelentése jó lehasadó csoport, mint például halogénatom. A reakciót körülbelül ekvimoláris mennyiségű kiindulási anyagok közös oldószerben végzett elegyítésével hajtjuk végre. A reakció teljes lejátszódását Ids feleslegű halogén-szubsztituált vegyület alkalmazásával biztosíthatjuk JeUemzően alkalmazható közös oldószerek például az aprotikus oldószerek mint például az N Jí-dimetü-formamid és hasonlók Ezen túlmenően a reakciót előnyösen bázis, mint például nátrium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre, amely a reakcióban meüéktermékként képződő hidrogén-halogenid megkötésére szolgáló savkötőszer. Amennyiben a reakciót körülbelül 40 °C - körülbelül 100 ®C közötti hőmérsékleten végezzük, az körülbelül 30 perc - körülbelül 24 óra alatt befejeződik A terméket szokásosan alkalmazott módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk Amennyiben R3 jelentése a fenti reakcióban alkenü-csoport, a kettőskötést ezt követően redukálhatjuk és alkücsoporttal szubsztituált terméket állíthatunk elő. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése karbonücsoport, a 3- szubsztituált-4-metü-4-(3-szubsztituált-fenü)-piper idin kiindulási anyag és alkalmasan szubsztituált (X) általános képletű ketoncsoporttal szubsztituált alkén reakciójával állíthatjuk elő. Az eljárást a HL reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletben Rt, R2 és R3 jelentése a fent megadott A reakciót körülbelül ekvimoláris mennyiségű kiindulási anyagok közős oldószerben, mint például N.N- dimetfl-formamidban történő elegyítésével hajtjuk végre. Amennyiben a reakciót körülbelül 20 °C - körülbelül ISO °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, az körülbelül 10 perc - körülbelül 24 óra időtartamon belül befejeződik. A terméket szokásosan alkalmazott eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk, és a találmány szerinti vegyületet kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése (II) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, előnyösen a megfelelő vegyület, ahol Z jelentése karbonücsoport, redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót standard redukálószerekkel, például bármely hidrid redukálószerrel, mint például lítium-alumínium-hidriddel, nátriumbórhidriddel és hasonlókkal végezhetjük. A reakciót száraz inert oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dietü-éterben vagy hasonló oldószerekben hajtjuk végre. A terméket szokásosan alkalmazott eljárásokkal izoláljuk. Amennyiben R4 jelentése 1-6 szénatomszámú alldlcsoport vagy benzücsoport, feniletü-csoport vagy fenil-propü-csoport, az R* helyén hidrogénatom atomot tartalmazó vegyületből alkálifém aniont képezünk és ezt reagáltatjuk a megfelelő halogén-származékkal Amennyiben R4 jelentése acücsoport, az R4 helyén hidrogénatom atomot tartalmazó vegyületet acilhalogeniddel acüezzük a szokásosan alkalmazott eljárásoknak megfelelően. A piperidin sóit az amin-sók előállítására szokásosan alkalmazott eljárásokkal állítjuk elő. Részletesebben a piperidinek savaddíciós sóit a piperidin és megfelelő sav, amelynek pKa értéke kisebb mint 4, reakcióújával, általában inert szerves oldószerben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
