202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 202 482 B

2

zés, például valamely R17X’ általános képletű halogenidvegyülettel - a képletben R17 és X’ jelentése a korábban megadott - végzett reagáltatás és végül a másik védőcsoport eltávolítása útján.

Ezen alternatív módszer egy változata értelmében R13 helyén terc-butilcsoportot és R14 helyén benzücsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsawal reagáltatunk, R helyén hidrogénatomot és R4 helyén benzücsoportot tartalmazó köztiterméket kapva. Az észterezést úgy hajtjuk végre, hogy a monobenzU-észtert céziumsójává alakítjuk cézium-karbonáttal végzett semlegesítés útján, majd a céziumsót keverés közben egy szerves oldószerben, például dimetil-formamidban egy éjszakán át egy R17X’ általános képletű halogeniddel reagáltatjuk. Az R4 helyén álló benzücsoportot azután hagyományos katalitikus hidrogénezéssel távolít juk el, R helyén biolabilis észterképző csoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapva.

Az utóbbi alternatív módszer egy másik változata értelmében az (V) általános képletű vegyületből az R14 védőcsoportot távolít juk el, ezután az előbb ismertetett módon észterezünk és a másik védőcsoportot eltávolítjuk és így egy, R helyén hidrogénatomot és R4 helyén biolabüis észterezőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.

A konkrét céloknak megfelelő kondenzálási módszerek és védőcsoportok bejuttatására vagy lehasítására alkalmas módszerek kiválasztása az átlagos tudású szakember számára semmiféle nehézséget nem jelent.

Miként korábban említettük, a találmány szerinti vegyületek a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) hatásos inhibitorai. Ez az enzim részt vesz számos peptidhormon lebontásában. Közelebbről, mi ismertük fel, hogy részt vesz a szívpitvari natriuretikus faktor (ANF) lebontásában. Ez az utóbbi hormon a szív által kiválasztott, rokon szerkezetű natriuretikus peptidek családjából áll, amelyek közül az embereknél előforduló fő forma ot-hANP néven ismeretes, 28 aminosavból álló peptid (lásd például Sagneüa, G. A. és Mac Greggor G. A.: Nature, 309. 666 [1984] és Atlas, S. A.: Nature, 309.717-725 [1984]. fey tehát a találmány szerinti vegyületek az ANF-nek az endopeptidáz E.C.3.4.24.11. által történő lebontását megakadályozva potenciáim képesek az ANF biológiai hatását, és így a találmány szerinti vegyületeket diuretikus és natriuretikus ágensként lehet használni számos korábban ismertetett betegség kezelésénél.

A neutrális endopeptidázzal (E.C.3.4J24.11.) szembeni aktivitás kiértékelése a Gafford, J. T., Skidgel, R. A., Erdos, E. G. és Hersh, L. B. által a Biochemisty, 32. 3265-3271 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett kiértékelési módszeren alapul. A módszer végrehajtása során megállapíthatjuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely 51%-kal csökkenti hippurü-L- fenü-alanü-L-argininből, patkányveséből nyert neutrális endopeptidáz készítmény hatására felszabaduló, radioaktívan jelzett hippursav felszabadulási sebességét

Néhány jeüegzetes találmány szerinti dikarbonsav mólokban kifejezett ICso-értékét az alábbiakban adjuk meg.

Kiviteli példa száma ICso

217.

5,0 xlO-8

218.

5,3xl0-8

219.

2,5 X IO"8

220.

3,3 x IO"8

221.

9,3x10-8

222.

4,9x10-8

223.

7,6x10-8

224.

2,2 xlO"7

225.

8,3x10-8

226.

62% 10~6-nál

227.

58% 10_6-nál

228.

8,9x10-8

229.

4,4x10-8

230.

9,5x10-8

231.

2,0 xlO“7

232.

1,2 xlO-7

233.

8,0x10-8

234.

9,3 x IO"8

316.

4,3 x IO"8

317.

49% lO-ö-nál

318.

2,9x10-8

319.

2,5 X lO-8

320.

1,1 x 10"7

321.

3,6x10-8

324.

8^ x lO"8

325.

5,0x10-8

326.

3,0x10-8

327.

4,7x10-8

328.

3,4x10-8

329.

4,2x10-8

330.

1,0 XlO"7

331.

4,6x10-8

332.

1,8x10-8

333.

2,1 x lO’8

334.

2,3x10-8

335.

3,2 x 10-7

336.

2,9x10-8

337.

5,6 xlO-7

338.

2^ x lO"8

339.

3,8x10-8

340.

5,9x10-8

341.

7,2x10-8

342.

9,3x10-8

343.

1,5 xlO"7

344.

5,4x10-8

345.

6,0x10-8

346.

6,0x10-8

347.

9,9x10-8

348.

1,1 x lO“7

349.

8,9x10-8

350.

3,5x10-8

351.

1,2x10-8

352.

4,6x10-8

353.

5,5x10-8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6