202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 202 482 B

2

Kiviteli példa száma ICso

354.

3,5 x 10-8

355.

7,1 x 10"8

356.

5,6 xlO-8

357.

1,5 xlO“8

358.

6,6 xlO"7

359.

3,6 xlO"8

360.

2,1 x 10-8

361.

3,6xl0-8

362.

3,5 x IO'8

363.

3,0xl0-8

364.

5,9x10-8

365.

2,6 XlO"7

366.

3,4xl0-8

367.

7,7x10-8

368.

1,1 x IO"8

369.

2,7x10-8

370.

3,9x10-8

371.

1,5x10-8

372.

2,9x10-8

373.

7,0x10-8

374.

3,1 x IO"8

375.

2,3x10-8

376.

2,9x10-8

377.

5,3x10-8

378.

4,5 X IO"8

379.

5,8 X IO“8

380.

1,6x10-8

381.

1,4x10-8

382.

1,4 xlO"7

383.

42. x IO'8

384.

5,1 X IO“8

385.

3,9x10-8

386.

57% lO-ö-nál

387.

1,3 XlO"7

388.

9,0x10-8

389.

7,1 x IO"8

390.

3,1 x IO'8

A találmány szerinti vegyületek diuretikus ágensként kifejtett aktivitását úgy határozzuk meg, hogy mérjük sóoldattal terhelt, eszméletüknél lévő egereknél a vizeletkibocsátás és a nátriumion-kiválasztás növelésében kifejtett képességüket. A kísérlet során nagyméretű tartályokban Charles River CDI törzsbeli, 22-28 g tömegű hím egereket akklimatizálódni hagyunk egy éjszakán át, táplálékot nem adva. Az egereknek a kísérleti vegyületet a farki vénán át intravénásán adjuk be a testtömeg 2,5%-ának megfelelő mennyiségű telített vizes nátrium-kloríd-oldatban oldva. Előre lemért kémcsövekbe 2 órán át óránként vizeletmintákat veszünk, majd a mintákat elektrolittartalomra vizsgálatnak vetjük alá. A vizelettérfogatot és a nátriumion-koncentrációt a kísérleti állatok esetén összehasonlítjuk olyan kontrollcsoport megfelelő adataival, amelynek csak telített nátrium-kloridoldatot injektáltunk.

Embernél a magas vérnyomás, kongesztiv szívelégtelenség vagy veseelégtelenség gyógyító vagy megelőző jellegű kezelésénél a napi dózis általában lOés 1500 mg között mozog átlagos tömegű (70 kg) felnőttre. így tehát jellegzetesen egy felnőtt 2-300 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat kaphat egyetlen vagy többszörös dózisban, naponta egyszer vagy többször. A tabletták és a kapszulák a hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Intravénás beadás esetés a jellegzetes egyszeri dózis 5- 500 mg. A gyakorlatban az orvos fogja meghatározni azt az aktuális dózist, amely a leginkább célszerű egy adott beteg esetében, és ez a dózis többek között az adott beteg korától, tömegétől és a kezelésnél jelentkező hatástól függ. A fentiekben említett dózisok példaszerűek egy átlagos esetre, de természetesen individuális esetekben magasabb vagy alacsonyabb dózisokra lehet szükség.

A humán gyógyászatban az (I) általános képletű vegyieteket beadhatjuk ugyan önmagukban, általában azonban alkalmazásuk a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott keverékeik formájában történik. így például beadhatók orálisan olyan tabletták formájában, amelyek segédanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, továbbá kapszulákban vagy ovulumokban önmagukban vagy az említett anyagokkal alkotott keverékek formájában, vagy pedig ízesítő- és/vagy színezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Beadhatók injektálással parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parentális beadás esetén a leginkább célszerűen sterü vizes oldat formájában használhatók, mely oldat tartalmazhat más anyagokat, például az oldatot a vérrel izotóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt.

Az (I) általános képletű vegyületek beadhatók önmagukban, de más olyan hatóanyagokkal kombinációban, amelyeket az orvos célszerűnek talál a vérnyomás szabályozásának optimalizálásához vagy kongesztiv szívelégtelenség vagy veseelégtelenség vagy más rendellenességek kezelésére. így például a találmány szerinti vegyületek beadhatók különböző kardiovaszkuláris ágensek, így ACE-inhibitorok, például Captoril vagy En alaprü kíséretében a magas vérnyomás kezelésénél a vérnyomás szabályozásának megkönnyítésére, vagy pedig digitális vagy más szívstimuláns vagy egy ACE-inhibitor kíséretében kongesztiv szívelégtelenség kezelésére. További lehetőségként jelentkezik egyidejűleg kalcium-antagonisták (például Nifedipine vagy Diltiazem), béta-blokkolók (például Atenolol) vagy alfa-blokkolók (például Prazosin) használata, a kezelőorvos belátása szerint

A fentieken túlmenően a találmány szerinti vegyületek beadhatók exogén ANF vagy ennek valamelyik származéka vagy egy rokon szerkezetű diuretikus/natriuretikus hatású peptid vagy peptidfrogmens vagy más, ANF-génnel rokon peptid (például a Vesely, D. L. és munkatársai által a Biochem. Biophys. Res. Comm., 143. 186 [1987] szakirodalmi helyen ismertetett peptidek) kíséretében.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7