202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 482 B 2 képletű vegyület R13 és R14 helyettesítőinek pontos jellegétől és számos egyéb tényezőtől függnek. így például, ha R13 és R14 egyaránt benzücsoportot jelent, akkor az (V) általános képletű vegyület hidrogénezésekor R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű dikarbonsavat fogunk kapni. Alternatív módon, ha R13 és R14 közül az egyik benzil- és a másik alkücsoport, akkor a hidrogénezés eredményeképpen egy monoésztert kapunk termékként. Ezt azután tovább hidrolizáljuk, amikor megint csak egy dikarbonsavat kapunk termékként. Ha R13 és R14 közül az egyik terc-butilcsoport, akkor az (V) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsawal kezelve a megfelelő savat kapjuk. Az R13 és R14 helyén benzil- vagy rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó diésztert trimetü-szüüjodiddal reagáltatva is előállíthatok termékként a megfelelő dikarbonsavak. Ha az Rs helyettesítő telítetlen, akkor a védőcsoport lehasítását nem redukáló körülmények között kell végrehajtani, így például ha R és R4 közül valamelyik benzücsoport, akkor ez trimetil-szflU-jodiddal végzett kezelés útján lehasítható. Miként az R5’ helyettesítő jelentésében előforduló különböző védőcsoportok eltávolítására különböző módszerek vannak, a korábbiakban ismertetett módon termékként előállított monoészterek vagy dikarbonsavak is a legkülönbözőbb utólagos kémiai átalakításoknak vethetők alá. Mindegyik esetben a terméket szabad karbonsav formájában különíthetjük el, vagy pedig egy megfelelő bázissal semlegesíthetjük és ezután só formájában különíthetjük el. A kiindulási anyagként használt (IQ) általános képletű spiro-szubsztituált glutársav-monoészterek a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A (IV) általános képletű akrilátok ismert, kereskedelmi forgalomban lévő vegyületek vagy pedig a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy egy megfelelően helyettesített malonsav-monoésztert paraformaldehiddel reagál tatunk egyidejű dekarboxilezés közben. Az akrilátot azután egy megfelelő cikloalkán- vagy cikloalkén-karbonsav és egy erős bázis, például lítium-diizopropil-amid reagálta tása útján kapott dianionnal reagál tatjuk közvetlenül, egy (IQ) általános képletű glutársav-monoésztert kapva. Alternatív módon úgy járhatunk el, hogy a cikloalkán- vagy cikloalkénkarbonsavat egy 3-bróm-propionáttal reagáltatjuk, egy megfelelő (VQI) általános képletű észtert kapva. Ezt azután egy erős bázissal, például lítium-diizopropü-amiddal alkilezzük alacsony hőmérsékleten és a kapott dianiont egy R5’ -X általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése kilépő csoport, például trifluor-metü-szulfonü-oxicsoport vagy halogénatom, előnyösen brómatom - vagy egy Michael-addíciós akceptorral, például egy vinil-szulfonnal addíciós reakcióba visszük, a megfelelő (IQ) általános képletű glutársav-monoésztert kapva. A (IV) általános képletű aminok általában ismert, kereskedelmi forgalomban beszerezhető vegyületek vagy pedig ismert módon elcállíthatók a megfelelő benzoesav redukálása útján. Az R és R4 közül az egyik helyén biolabilis észterképző csoportként naftü- vagy 5-indanücsoportot tartalmazó vegyületek a fentiekben ismertetett módszerekhez hazonló módszerekkel állíthatók elő. így például az 1. reakcióvázlat szerinti szintézissor egyik változata értelmében egy, Rí3 helyén biolabilis észterképző csoportot tartalmazó (QI) általános képletű vegyületet egy, R14 helyén benzücsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, majd a kapott köztiterméket hidrogénezzük, olyan (I) általános képletű terméket kapva, amely R helyén biolabilis észterképző csoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmaz. Az R13 helyén biolabilis észterképző csoportot tartalmazó (IQ) általános képletű glutársav-monoészterek a megfelelő, R13 helyén hagyományos, szelektíven eltávolítható karboxi-védőcsoportot, például terc-butücsoportot tartalmazó (QI) általános képletű vegyületekból állíthatók elő úgy, hogy először a szabad karboxilcsoportot megvédjük, például a megfelelő fenacüészterré alakítjuk, ezután az R13 helyettesítőt az adott védőcsoportnak megfelelő hagyományos módszerek valamelyikével eltávolítjuk, és ezután észtert képzőnk a kívánt biolabilis észterképző csoporttal, azaz például egy R17X’ általános képletű halogeniddel vagy egy Rí 7OH általános képletű alkohollal és egy diimid típusú kondenzálószerrel végzünk reagáltatást - ezekben a képletekben R17 jelentése biolabilis észterképző csoport és X’ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom-, és végül a fenacü-védőcsoportot hagyományos módon, például cink és jégecet keverékével végzett reagáltatása útján eltávolítjuk. Egy így kapott megfelelő kiindulási anyagot ezután egy (IV) általános képletű aminnal reagál tatunk a korábbiakban ismertetett kondenzálási módszerek valamelyikével, végül pedig az Rí4 benzücsoportot hagyományos katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, olyan (I) általános képletű terméket kapva, amelynek képletében R jelentése biolabüis észterképző csoport és R4 jelentése hidrogénatom. Ennek az eljárásnak egy másik alternatív megvalósítási módja értelmében R14 helyén biolabilis észterképző csoportot tartalmazó (IV) általános képletű amint kondenzálunk R13 helyén hagyományos szelektíven eltávolítható karboxi-védőcsoportot, például benzücsoportot tartalmazó (IQ) általános képletű vegyülettel, majd a kondenzálással kapott köztitennék védőcsoportját eltávolítjuk, például R13 benzücsoport jelentése esetén hidrogénezéssel, egy olyan (I) általános képletű terméket kapva, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent és R4 jelentése biolabilis észterképző csoport. Alternatív módon az R és R4 helyettesítők közül az egyik helyén biolabilis észterképző csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előáUíthatók a megfelelő, Rí3 és Rí4 helyén egyaránt szelektíven eltávolítható védőcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületből R13 vagy R14 eltávolítása, majd észtere-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
