202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 482 B 2 atom, R2 hidrogénatomot jelent, a -CO2R4 csoport a ciklohexángyűrű 3-helyzetében kapcsolódik és az amidcsoporthoz képest cisz-konf igurációjú, továbbá R5 jelentése n-propil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, 2-butinil-, 2-propenil-, 2-butenil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklohexenil-, ciklopropil-metil-, tetrahidrofuranil-, 4-piridil-metil-, n-propil-szulfonil-amino-, fenil-szulfonil-amino-metil- vagy benzoü-aminometilcsoport. Ebből a csoportból különösen előnyös konkrét vegyületek a következő vegyületek: 3-{l-[(cisz-3-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(n-propil)-propionsav, 3-fl -[(cisz-3-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-propionsav, 3-fl -[(cisz-3-karboxi-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(2-butinil)-propionsav és 3-{ 1 -[(cisz-3-karboxi-ciklohexil)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(n-propü-szulfon-amido)-propionsav. Egy még további különösen előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű biolabilis észterszármazékok, amelyek képletében R és R4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik 5-indanilcsoportot jelent. Ebből a csoportból különösen előnyös konkrét vegyületek a következő vegyületek; 3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentü}-2-(2-metoxi-e toxi-metil)-propionsav-5-indanil-észter és 3-{-l[(cisz-4-(5-indanil-oxi-karbonil)-ciklohexil]-karba moilj-ciklopentil -2-<2-metoxi-etoxi-metil)-propionsav. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyület - a képletben R2 jelentése a korábban megadott, Rs’ jelentése azonos Rs korábban megadott jelentésével, de a reakcióképes csoportok adott esetben védettek lehetnek, míg R13 és R14 egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil-, naftil- vagy 5-indanilcsoportot jelent - R13 és R14 észtercsoportjai közül egyet vagy mindkettőt eltávolítunk úgy, hogy ha R13 és R14 közül mindkettő egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot jelent, akkor mindkettőt eltávolítjuk, vagy ha R13 és R14 közül az egyik naftilvagy 5-indanilcsoportot és a másik 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot jelent, akkor az utóbbit eltávolítjuk, és ha R5’ védőcsoportot tartalmaz, akkor ezt a védőcsoportot is eltávolítjuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk. Az (V) általános képletű vegyületek előállításának lényege az, hogy először előállítunk egy részlegesen védett, spiro-szubsztituált glutársav-származékot, amelyet azután egy aminhoz kapcsolunk a megfelelő glutáramid előállítása céljából. A kapcsolási lépéshez az amin-karboxilcsoportját - ha szabad vagy R5 jelentésében bármely másik reakcióképes csoportot meg kell védeni és az ilyen védőcsoportokat az eljárás végső lépéseként el kell távolítani. Ezt a szintézissort az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A (Hl) és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását szokásos kondenzálási módszerekkel hajthatjuk végre. Az egyik ilyen ismert módszer értelmében a reakciópartnereket feloldjuk egy szerves oldószerben, például diklór-metánban, egy diimid típusú kondenzálószert, például l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet vagy N,N’-diciklohexil-karbodiimidet használva, előnyösen 1-hidroxi-benztriazol és egy szerves bázis, például N-metil-morfolin jelenlétében. A reakció általában 12-24 órán belül teljes szobahőmérsékleten. A terméket ezután hagyományos módszerekkel különíthetjük el. Például a karbamid mellékterméket vizes mosással vagy szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A terméket kívánt esetben kristályosítással vagy kromatografálással tovább tisztíthatjuk. Egyes esetekben a kondenzálás során kapott terméket védett formában további ismert kémiai átalakításoknak vethetjük alá más (V) általános képletű vegyületek előállítása céljából. így például az R5’ helyén észtercsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket hidrozilálhatjuk vagy hidrogénezhetjük a megfelelő karbonsavak előállítására, amelyeket azután például egy aminnal reagáltathatunk, amid-származékokat kapva. Hasonló módon az R5’ helyén helyettesített vagy védett aminocsoportot (például benzil-amino-, dibenzil-amino-, benzil-oxi-karbonil-amino- vagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoportot) tartalmazó (V) általános képletű vegyületek a megfelelő szabad aminokká alakíthatók hidrogénezéssel vagy hidrolízissel. Az így kapott aminok tovább reagáltathatók, így például egy szulfonil-halogeniddel végzett reagáltatás során egy megfelelő szulfon-amid, egy savkloriddal vagy savanhidriddel végzett reagáltatás során egy megfelelő amid, egy izocianáttal végzett reagáltatás során egy megfelelő karbamid-származék és egy klór-hangyasav-észterrel vagy N-(aril-oxi-karbonü)-szukcinimiddel végzett reagáltatás során egy megfelelő alkoxikarbonil-amino-, illetve aril-oxi-karbonil-aminoszármazék képződik. Egyéb reagáltatások közé tartozik például egy szulfidnak a megfelelő szulfoxid- vagy szulfon-származékká oxidálása; olefin-típusú kettős kötést tartalmazó végcsoportnak a megfelelő metüketon-származékká alakítása Wacker-oxidáció útján, majd az utóbbi vegyület adott esetben végzett továbbreagáltatása például reduktív aminálással a megfelelő aminná: benzü-oxicsoportot tartalmazó vegyület hidrogénezése egy megfelelő aminná; egy azid redukálása a megfelelő alkohollá; vagy egy cikloalkén redukálása a megfelelő cikloalkán-származékká. Mindezek az átalakítások annyira közismertek, hogy végrehajtásukhoz megfelelő reakciókörülmények és reagensek megválasztása az átlagos tudású szakember számára semmiféle nehézséget nem jelent. Az (V) általános képletű diészterek tovább reagáltathatók (I) általános képletű monoészter- vagy dikarbonsav-származékokká, azaz olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R és R4 közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatomot jelent. A reagáltatás körülményei az (V) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
